Фарматека №17 (350) / 2017
Новые возможности лечения рака молочной железы: ингибиторы микротрубочек
ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Рак молочной железы (РМЖ) представляет собой биологически гетерогенное заболевание, и приблизительно 15–20% его случаев приходится на трижды негативный вариант (ЭР/ПР/HER2-отрицательный), характеризующийся сравнительно высокой частотой прогрессирования и смертности. Рассматривается место в лечении этой формы рака эрибулина мезилата, мишенью действия которого является тубулин. В настоящее время изучается возможность комбинации эрибулина с капецитабином. Сделан вывод, согласно которому появление в клинической онкологии нового лекарственного препарата с оригинальным механизмом действия – эрибулина мезалата, расширяет возможности эффективного терапевтического воздействия не только при метастатических ER-негативных и трижды негативных формах РМЖ, резистентных к стандартным лечебным мероприятиям, но и при более ранних стадиях заболевания.
Рак молочной железы (РМЖ) представляет собой биологически гетерогенное заболевание, и молекулярные исследования последнего десятилетия позволили идентифицировать четыре его главных подтипа. Порядка 15–20% случаев РМЖ приходится на трижды негативный вариант (ТНРМЖ) – подтип ЭР1/ПР2/HER2-отрицательный, характеризующийся сравнительно высокой частотой прогрессирования и смертности [1].
Несколько клинических исследований препаратов платины показали улучшение ответа со стороны больных ТНРМЖ. Также имеются данные об эффективности при ТНРМЖ комбинированной терапии препаратами платины и ингибиторами микротрубочек (таксаны и эрибулин).
Для пациенток с HER2/neu-отрицательным метастатическим РМЖ (мРМЖ), получивших антрациклины и таксаны в адъювантном режиме, рекомендована последовательная монотерапия, за исключением случаев быстрого прогрессирования заболевания. Один из последних опубликованных Кокрановских мета-анализов не выявил преимуществ при применении комбинаций цитостатиков по сравнению с монотерапией в отношении общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП), поэтому монотерапия остается методом выбора. К предпочтительным препаратам для монотерапии относятся капецитабин, винорелбин или эрибулин, при этом к выбору конкретного препарата следует подходить индивидуально в зависимости от особенностей каждой пациентки.
В ходе дискуссии экспертов по лечению РМЖ (Москва, 2014) о выборе химиотерапии (XT) для антрациклин- и таксан-резистентных больных с трижды негативным фенотипом опухоли д-р Cardoso подчеркнула, что практически единственным антитубулиновым препаратом для таких пациенток является эрибулин, а в качестве альтернативы возможно применение капецитабина или комбинации циклофосфамида и метотрексата [2].
Эрибулина мезилат – аналог галихондрина Б, выделенного из морской губки Halichondria okadai. Мишенью действия эрибулина является тубулин, но при этом в отличие от препаратов таксанового ряда и винкаалкалоидов эрибулин необратимо связывается с положительными концами микротрубочек, ингибирует полимеризацию тубулина, подавляет формирование веретена деления, в результате чего наступает необратимая остановка митоза, разрушение веретена деления и после длительной блокады митоза – апоптоз [3, 4].
При сравнении капецитабин оказывает значительно менее выраженный эффект на сосуды опухоли.
В ходе лабораторных исследований было показано, что даже однократное введение эрибулина вызывает ремоделирование сосудистой сети опухоли, упорядочивая ее и уменьшая гипоксию в новообразовании, что способствует лучшей доставке препарата к опухолевым клеткам и более выраженному противоопухолевому эффекту [2]. Эрибулин также реверсирует эпителиально-мезенхимальный транзит, являющийся пусковым механизмом метастазирования, в мезенхимально-эпителиальный, снижая таким образом способность опухоли к инвазии, миграции и метастазированию (на доклинических моделях) [2, 5, 6].
Доклинические исследования продемонстрировали, что эрибулин тормозит рост клеток РМЖ, толстой кишки, простаты, а также меланомы in vitro и in vivo [7]. Заслуживает внимания тот факт, что эрибулин также ингибирует рост клеточных линий рака яичников, резистентных к таксанам [8]. Благодаря уникальному механизму действия и многообещающим данным доклинических исследований это вещество стали активно изучать в клинических исследованиях [9–12]. В трех исследованиях II фазы у пациенток с мРМЖ, получавших разно-образное лечение (в анамнезе медиана 3–4-й линий ХТ), определе...
