Новые возможности лечения тяжелого атопического дерматита: упадацитиниб. Обзор

Лечение атопического дерматита (АтД) основано на использовании наружных противовоспалительных средств, а в случаях среднего и тяжелого течения – системных препаратов. К числу последних относят глюкокортикостероиды и классические иммуносупрессанты (циклоспорин А, метотрексат, азатиоприн), которые обладают многими побочными эффектами и плохой переносимостью. С 2017 г. в лечении АтД у взрослых и детей (в т.ч. с 6-месячного возраста) одобрено применение моноклонального антитела дупилумаба (биологическая терапия), а с 2021 г. – ингибиторов янускиназы (малые молекулы, или молекулярная терапия). Исследования ингибиторов малых молекул начаты более 50 лет назад в ведущих фармацевтических компаниях мира и были нацелены на разработку лекарств, влияющих на передачу сигналов от рецепторов цитокинов и регуляцию JAK/STAT-ответа. В этом обзоре описаны эффективность и безопасность лечения АтД упадацитинибом – селективным быстродействующим ингибитором киназы JAK1, который уже на 2-й день после приема способствует значительному снижению зуда кожи и других клинических симптомов у пациентов с трудноизлечиваемым заболеванием. Упадацитиниб – системный иммуномодулятор, использование которого, несомненно, позволит расширить доступные варианты лечения АтД средней и тяжелой степеней у детей и взрослых и за счет модифицирующего действия представляет альтернативу другим системным препаратам.

Введение

Как показывают последние исследования, в сложные патофизиологические процессы атопического дерматита (АтД) вовлечено не менее пяти основных факторов: нарушение кожного барьера, генетическая предрасположенность, дисбаланс иммунного ответа, факторы окружающей среды и дисбиоз микробиомы кожи [1]. При всех эндотипах заболевания ключевую роль играют продуцируемые Th2-клетками цитокины – интерлейкин-4 (ИЛ-4) и ИЛ-13 [2, 3]. При этом рецептор ИЛ-4 – ИЛ-4α экспрессируется на многих воспалительных клетках (кератиноциты, Т-клетки, дендритные клетки) и также продуцируется эозинофилами и базофилами. ИЛ-4 является ключевым регулятором врожденных лимфоидных клеток II типа (ILC2B) кожи. Их в свою очередь активируют нейропептиды для продукции более высокого количества ИЛ-4, который влияет на функцию и активность Th2-клеток [2–4]. Как следствие, это приводит к большему расчесыванию кожи и усилению дисфункции кожного барьера [2]. Недавнее открытие ИЛ-4Rα и ИЛ-13Rα1 на афферентных нейронах абсолютно точно подтверждает взаимосвязь Т2-воспаления и зуда кожи.

Разработка дупилумаба была направлена на устранение активности данных цитокинов: это моноклональное антитело, которое ингибирует именно передачу сигналов от ИЛ-4 и ИЛ-13 путем блокирования их общей субъединицы – ИЛ-4α и дифференцировку наивных Т-клеток в Th2-клетки. Одобрение дупилумаба произвело революцию в лечении АтД средней и тяжелой степеней. Однако часть пациентов не отвечают на биологическую терапию, или же из-за побочных эффектов (это в основном конъюнктивит и эритема головы и шеи) прием дупилумаба приходится отменять. Также некоторые пациенты плохо переносят подкожные инъекции, другим требуется гибкий режим лечения в зависимости от кожных проявлений и т.п. [5].

При поиске альтернативных методов лечения исследователи обратили внимание на другие механизмы блокирования ИЛ-4/ИЛ-13 – т.н. сигнальный путь JAK/STAT: именно с помощью данных ферментов происходит передача сигналов от активированных рецепторов этих цитокинов внутрь клетки, что приводит к изменениям в экспрессии генов и активности многих других ферментов [6–8]. Тем самым блокирование сигнальных молекул JAK/STAT должно полностью изменить молекулярные механизмы патогенеза АтД и может оказать даже более мощное действие на воспаление в коже, чем биологическая терапия.

Что такое сигнальный путь JAK/STAT

Янускиназа (JAK) и преобразователь/активатор транскрипции STAT (signal transducer and activator of transcription) – это семейство молекул, связанных с внутриклеточными доменами рецепторов различных цитокинов и факторов роста, которые опосредуют передачу сигнала между мембранными рецепторами цитокинов и ядром клетки [4, 6–8]. Когда сигнальная молекула (например, цитокин) связывается с рецептором на поверхности клетки, JAK активируется и фосфорилирует рецептор на клеточной мембране, образуя димер, который затем активирует STAT также путем фосфорилирования. Фосфорилированный димер STAT транслоцируется в ядро, связывается со специфической ДНК и регулирует транскрипцию генов, тем самым влияя на такие биологические процессы клеток, как их рост, дифференцировка и апоптоз.

На данный момент известно более 50 цитокинов, факторов роста и гормонов, которые активируют путь JAK-STAT и запускают клеточные ответы с помощью этих молекул [6–8]. Для янускиназ характерна селективность по отношению к различным цитокинам: например, JAK1 ассоциирована с наибольшим числом цитокинов (таблица).

Подавляющее большинство цитокинов, непосредственно участвующих в патогенезе АтД, используют пути JAK1 (ИЛ-4, ИЛ-13 и ИЛ-31), другие JAK2 (JAK1/2) или JAK2/Tyk2 [7, 8]. Также исследования подтвердили, что при АтД ведущую роль играют STAT3 и STAT6. Так, в лимфоцитах и дендритных клетках ИЛ-4 и IL-13 могут через рецепторный комплекс ИЛ-4Rα/ ИЛ-13Rα1 и связанный с ним JAK1 приводить к активированию STAT3 и STAT6. Эта сигнальная ось отвечает за синтез иммуноглобулина E В-клетками и продукцию ряда хемокинов дендритными клетками (например, CCL17 и CCL22). STAT3 может ингибировать STAT6-опосредованную выработку хемокинов в этих клетках. В эпидермальных кератиноцитах путь JAK1/STAT3/STAT6 приводит к увеличению продукции Тh2-лимфоцитов, а также TSLP, ИЛ-25 и ИЛ-33. Как известно, эти цитокины подавляют экспрессию филаггрина и лорикрина, дефицит которых приводит к разрушению кожного барьера. Активированный STAT3 тормозит дифференцировку кератиноцитов, вызывая нарушение барьера кожи, активированный STAT6 влияет на хемоаттрактанты и поддерживает воспаление в коже, а STAT3/STAT5 – на окончания периферических нервов и усиливают зуд кожи у больных [6–8]. Показано, что ингибирование опосредованного ИЛ-4/ИЛ-13 фосфорилирования STAT6 приводит к снижению экспрессии филаггрина за счет ингибирования STAT3 посредством периостина и ИЛ-24.

Таким образом, блокирование оси ИЛ-13/ ИЛ-4-STAT3/STAT6 может оказать существенное влияние...

Мачарадзе Д.Ш.