Новый подход воздействия на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему: ингибитор альдостеронсинтазы бакдростат

Проблема лечения резистентной артериальной гипертензии (АГ) связана с тем, что у пациентов, получавших не менее трех антигипертензивных препаратов, включая ингибитор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), блокатор кальциевых каналов и диуретик в максимально переносимых дозах, целевой уровень артериального давления (АД) не достигается (АД≥140/90 мм рт.ст.). Руководства по лечению АГ рекомендуют добавлять к фармакотерапии антагонист минералокортикоидных рецепторов спиронолактон в качестве четвертого препарата ввиду того, что механизмы, лежащие в основе резистентной АГ, связаны с персистирующей избыточной задержкой жидкости. Однако применение антагонистов минералокортикоидных рецепторов (спиронолактон, эплеренон) имеет ряд недостатков, связанных с возможностью снижения эффективности по механизму «обратной связи» и развитием побочных эффектов (гиперкалиемия, расстройства половой сферы), что ограничивает их применение при резистентной АГ. Новый подход к воздействию на РААС связан с поиском препаратов, более селективно действующих на альдостерон, – ингибирование альдостеронсинтазы. Недавние публикации представляют результаты исследований нового ингибитора альдостеронсинтазы бакдростата, предназначенного для лечения заболеваний с повышенным уровнем альдостерона. По результатам исследований 1-й фазы на здоровых добровольцах бакдростат показал дозозависимое снижение уровня альдостерона в плазме крови в диапазоне доз 1,5–10,0 мг. Недавно завершилось исследование 2-й фазы BrigHTN по изучению эффективности бакдростата у пациентов с резистентной АГ, в котором бакдростат применялся в дозах 0,5 мг, 1,0, 2,0 мг/сут в течение 12 недель. Исследование было досрочно остановлено ввиду достигнутой достоверной разницы в снижении систолического АД в дозе 2 мг по сравнению с плацебо через 12 недель терапии (-11,0 мм рт.ст.; р=0,003). Не было ни одного серьезного побочного эффекта и случаев недостаточности коры надпочечников. Дальнейшие исследования по изучению защиты органов-мишеней у пациентов с АГ могут проложить путь к более широкому использованию ингибиторов альдостеронсинтазы.

Введение

Резистентную артериальную гипертензию (АГ) традиционно определяют по клиническому (или «офисному») артериальному давлению (АД)≥140/90 мм рт.ст. у пациентов, получавших не менее трех антигипертензивных препаратов, включая ингибитор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), блокатор кальциевых каналов и диуретик в максимально переносимых дозах [1]. В руководстве по АГ Ассоциации кардиологов США к резистентной форме АГ относят АГ у неконтролируемых пациентов, принимающих не менее четырех антигипертензивных препаратов [2]. Спиронолактон является четвертым препаратом, добавляемым к фармакотерапии, в которой уже используется диуретик. Эксперты определяют механизмы, лежащие в основе резистентной АГ, как персистирующая избыточная внутрисосудистая задержка жидкости, являющаяся основным триггером (рис. 1) [2].

Проблема резистентной АГ сохраняет актуальность в современных условиях ввиду устойчивой распространенности в популяции пациентов с АГ и существующих дискуссий по тактике лечения, в т.ч. медикаментозных и немедикаментозных подходов (например, почечная денервация). По данным последнего мета-анализа 2019 г., объединившего более 90 популяционных исследований и когорту в 3,2 млн пациентов, распространенность резистентной АГ составляет 10,3% [3]. Пациенты с резистентной АГ чаще имеют факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая сахарный диабет, ХБП и высокий прогнозируемый 10-летний риск, что повышает риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности. Так, по данным исследования в США, в когорте пациентов с резистентной АГ выявлен более высокий риск сердечно-сосудистой смертности (относительный риск [ОР]=1,47), в т.ч. при контролируемой (ОР=1,66) и неконтролируемой (ОР=1,46) по уровню АД [4]. Данные о более высокой сердечно-сосудистой смертности согласуются с результатами исследования в Корее пациентов с резистентной АГ (ОР=1,62) [5].

Роль альдостерона в развитии резистентной АГ

Альдостерон играет важную роль при АГ, и около 15% пациентов имеют аномально высокое соотношение альдостерон/ренин, а у пациентов с резистентной АГ эта доля возрастает примерно до 25%. Ранее было установлено, что альдостерон, минералокортикоид, является важным фактором в развитии резистентной АГ, при этом первичный альдостеронизм присутствует примерно у 20% пациентов данной категории [6]. Таким образом, у пациентов с резистентной АГ обна...

Леонова М.В.