Фарматека №5 / 2024
Обзор инновационных методов терапии псориаза
Омский государственный медицинский университет, Омск, Россия
В данной статье рассмотрены инновационные методы терапии псориаза, такие как ингибиторы янус-киназ (JAK) 2-го поколения (деукравацитиниб), гидрогель (BVn), основанные на самосборных наночастицах билирубина и ингибитора аминокислотного транспортера ASCT2 (V9302), микроигольчатый пластырь на основе гиалуроновой кислоты и двумерных неорганических соединений (максенов), используемый для введения моноклональных антител (МАТ) непосредственно в псориатический очаг, ингибиторы инфламмасомы NLRP3.
При анализе современных работ, посвященных исследованиям перспективных методов лечения псориаза, отмечены две главных тенденции: это дальнейшее исследование препаратов на основе малых молекул и разработка новых МАТ для более эффективной и доступной терапии псориаза. К тому же современные стратегии лечения нацелены на облегчение симптомов, улучшение качества жизни и предотвращение прогрессирования псориаза. Однако существующие методы ограничены побочными эффектами, резистентностью к лечению и высокими затратами. Именно эти ограничения подчеркивают актуальность поиска новых новаторских методов лечения.
Уникальность данной работы заключается в том, что в ней наиболее полно представлены вышеуказанные методы терапии и при поиске современных работ для анализа в русскоязычных статьях описывались в основном новые генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), такие как интерфероны, интерлейкины и МАТ.
Введение
Псориаз – хроническое заболевание мультифакториальной природы с доминирующим значением в развитии генетических факторов, характеризующееся ускоренной пролиферацией кератиноцитов и нарушением их дифференцировки, дисбалансом между про- и противовоспалительными цитокинами, с частыми патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата [1]. Среди дерматологических заболеваний псориаз составляет 22,5% всех случаев. Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от 2017 г., распространенность псориаза в разных странах колеблется от 0,09 до 11,4%, что делает его серьезной глобальной проблемой [2].
Таким образом, исходя из вышеперечисленной статистики, псориаз действительно является не только серьезной проблемой общественного здравоохранения, но и проблемой социально-экономического характера в целом, т.к. высокая распространенность псориаза существенно снижает качество жизни пациентов, вызывает повышенные затраты на сектор здравоохранения и становится весомым бременем для экономики страны. Это подчеркивает актуальность разработки новых эффективных и широкодоступных методов терапии псориаза, а также необходимость дальнейших исследований.
Деукравацитиниб – аллостерический ингибитор протеинкиназы TYK2 в лечении псориаза
В патогенезе псориаза центральную роль играют цитокины, в т.ч. TNF-α (фактор некроза опухоли-α), IL-17A (интерлейкин-17A), -17F, -22 и -23. Цитокиновая сигнализация включает трансдукцию, опосредованную JAK/STAT-путем.
Существует четыре янус-киназы (JAK; JAK1/2/3 и TYK2) и шесть STAT (сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции) [3]. Янус-киназы содержат неактивный псевдокиназный домен JH2, который является аминотерминальным по отношению к активному домену JH1. В базальных условиях домен JH2 ингибирует активность домена JH1.
Механизм работы сигнального пути JAK-STAT представлен на рис. 1 и состоит из следующих этапов: после взаимодействия цитокина с рецептором происходит фосфорилирование янус-киназ, затем активированные янус-киназы фосфорилируют цитоплазматические факторы STAT, которые затем димеризуются, после чего димеры STAT перемещаются в ядро и связываются с промоторными участками генов-мишеней, тем самым активируя процесс транскрипции.
В 2023 г. Robert Roskoski Jr. из института медицинских исследований «Blue Ridge», г. Хорс Шу, США, в своем исследовании досконально описал химическое строение, механизм действия и нежелательные лекарственные реакции (НЛР) деукравацитиниба, ключевые положения чего и будут изложены ниже [4].
Деукравацитиниб – перорально действующее производное N-тридейтерометилпиридазина (рис. 2в), которое нацелено на JH2-домен TYK2 и стабилизирует его, тем самым подавляя активность JH1-домена TYK2. В это время другие ингибиторы JAK воздействуют на домен JH1 семейства JAK [5]. Несмотря на то что применение тяжелых изотопов водорода в составах лекарственных препаратов началось еще в 1970-х гг., впечатляет то, что при разработке деукравацитиниба изначально было предложено использовать дейтерий в составе триметиламида, который снижает скорость деметилирования и замедляет образование метаболитов [6]. Деукравацитиниб оказался высокоспецифичным в отношении TYK2, а его токсические эффекты значительно ниже, чем у других ингибиторов JAK, одобренных Американским управл...