Оценка антипротеинурического действия препарата, блокирующего эффекты моноцитарного хемотаксического протеина-1, у больных хроническим гломерулонефритом

10.11.2015
925

1 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ 2 ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ, Институт экспериментальной кардиологии, Москва

Цель исследования. Оценить эффективность, безопасность и переносимость отечественного препарата, ингибирующего действие МСР-1, у больных протеинурическими формами хронического гломерулонефрита.
Материал и методы. В исследование включены 7 больных различными морфологическими вариантами ХГН. У всех пациентов отмечено активное течение нефрита: у 3 – выраженный НС с сохранной функцией почек и умеренной артериальной гипертензией, у 4 – выраженный мочевой синдром с персистирующей протеинурией, эритроцитурией, у 3 – с начальным снижением СКФ 62–74 мл/мин (ХБП 2-й ст.). Курс лечения препаратом состоял из 6 инъекций в неделю с интервалами 6 часов между двумя первыми, 24 часа между последующими двумя, 48 часов между пятой и шестой инъекциями. Шести пациентам через 4 недели курс лечения повторили. Исследование мочевой экскреции МСР-1 и TФР-β1 проведено методом ELISA (МСР-1 Bioscience, Austria, TGF-beta1 Invitrogen, USA), определение уровня интерлейкина-8 в сыворотке крови – методом Immulite.
Результаты. У 4 из 7 больных ХГН на 7–14-е сутки лечения препаратом отмечено уменьшение протеинурии, однако антипротеинурический эффект сохранялся в течение месяца. У 3 из 7 обследованных пациентов в те же сроки наблюдения, напротив, отмечено нарастание протеинурии с резким увеличением уровня МСР-1 в моче и ИЛ-8 в сыворотке крови («цитокиновый» рикошет) и снижением мочевого показателя TФР-β. Дальнейшее исследование препарата было прекращено в связи с низкой эффективностью и отсутствием стойкого эффекта.
Заключение. Изученный препарат оказывает быстрое антипротеинурическое действие, однако отсутствие стойкого эффекта ограничивает его применение пациентами с активными формами ХГН. Разработка пролонгированных форм ингибиторов МСР-1 и оценка эффекта в комбинации со стандартной иммуносупрессивной терапией остаются перспективным направлением для дальнейшего исследования.

Лечение хронического гломерулонефрита (ХГН) является одной из актуальных проблем в нефрологии, что определяется распространенностью данной патологии (диагностируется у трети всех пациентов с заболеваниями почек), тяжестью течения и недостаточной эффективностью стандартных схем терапии определенных форм ХГН с неизбежным прогрессированием в хроническую почечную недостаточность (ХПН).

В механизмах прогрессирования ХГН особое значение придают моноцитарному хемотаксическому протеину-1 (MCP-1), что показано на воспалительных [1] и невоспалительных [2, 3] моделях почечного повреждения у животных. В клинических исследованиях, в т.ч. отечественных, продемонстрирована связь уровня МСР-1 в моче с клиническими и гистологическими признаками активности нефрита, а также с распространенностью тубулоинтерстициального фиброза (ТИФ) [4, 5].

Данный хемокин секретируют мезангиальные, эндотелиальные клетки почки, подоциты, а также клетки тубулярного эпителия, в т.ч. в ответ на воздействие компонентов протеинурии (ПУ) [6, 7]. МСР-1 является основным хемоаттрактантом для мононуклеарных клеток и играет ключевую роль в формировании воспалительного инфильтрата в ткани почки [1, 8].

Введение нейтрализующих антител к МСР-1 мышам с экспериментальным нефритом приводило к уменьшению ПУ, инфильтрации клубочков макрофагами и препятствовало развитию гломеруло- и тубулоинтерстициального фиброза [9, 10]. У пациентов с нефритом отмечен антипротеинурический и ренопротективный эффекты ингибиторов МСР-1 за счет нивелирования неблагоприятных эффектов этого цитокина на подоциты [11, 12].

В ФГБУ РКНПК МЗ РФ разработан препарат, представляющий собой пептид Х молекулы МСР-1 (65–76 МСР-1). Противовоспалительное действие препарата обусловлено связыванием с гликозаминогликанами на поверхности клеток, вытеснением эндогенного МСР-1 и, возможно, других хемокинов. В моделях локального воспаления у различных животных (линейных мышей и крыс, а также у обезьян) препарат при внутримышечном и внутривенном введении ингибировал миграцию моноцитов и гранулоцитов в участки воспаления.

Доклиническое изучение фармакологического и токсикологического действий препарата показало его безопасность в рекомендованных дозах [13]. В исследованиях на здоровых добровольцах и на 52 больных ишемической болезнью сердца введение препарата не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами и отклонениями лабораторных показателей [14]. Принимая во внимание важную роль МСР-1 в патогенезе и прогрессировании почечного повреждения (как гломерулярного, так и тубулоинтерстициального), представляется актуальным исследование действия ингибиторов МСР-1 на больных с протеинурическими формами ХГН.

Исследование препарата при протеинурических формах хронического гломерулонефрита проводилось в соответствии с действующим законодательством (разрешение Министерства здравоохранения и социального развития РФ № 720 от 16.02.2012, разрешение Совета по этике при Министерстве здравоохранения и социального развития РФ № 34 от 08.02.2012, протокол межвузовского комитета по этике № 02-12 от 14.03.2012).

Цель исследования: оценить эффективность, безопасность и переносимость нового отечественного противовоспалительного препарата – ингибитора действия МСР-1 у больных протеинурическими формами хронического гломерулонефрита.

Материал и методы

Обследованы 7 больных различными формами ХГН: 1 женщина и 6 мужчин в возрасте 31 [24; 57] года. Все больные были с активным течением (обострением) ХГН, которым возможно было отсрочить патогенетическое лечение кортикостероидами и цитостатиками минимум на 3 месяца без высокой вероятности ухудшения. Каждый пациент подписывал информированное согласие на участие в исследовании.

Морфологически диагноз был подтвержден в отношении 6 больных: у 2 выявлен мезангиопролиферативный ГН, у 1 – мезангиокапиллярный ГН, у 1 – мембранозная нефропатия, у 1 – минимальные изменения, у 1 – фокальный сегментарный гломерулосклероз.

Выраженность фиброза в интерстиции почки оценивали в баллах: 1 – единичные очаги фиброза интерстиция, 2 – наличие множественных очагов фиброза интерстиция, 3 – наличие диффузного фиброза интерстиция.

Трое пациентов страдали умеренным нефротическим синдромом (НС): ПУ составляла в среднем 2,5 [2,46; 5,28] г/сут, альбумин – 29 [27,6; 30] г/л, у двух пациентов НС сочетался с умеренной эритроцитурией до 20 в п/зр. Функция почек у этих больных была сохранна: креатинин – 0,68 [0,64; ...

Список литературы

1. Panzer U., Thaiss F., Zahner G., Barth P., Reszka M., Reinking R.R., Wolf G., Helmchen U., Stahl R.A. Monocyte chemoattractant protein-1 and osteopontin differentially regulate monocytes recruitment in experimental glomerulonephritis. Kidney Int. 2001;59:1762–1769.

2. Wada T., Furuichi K., Sakai N., Iwata Y., Yoshimoto K., Shimizu M., Takeda S.I., Takasawa K., Yoshimura M., Kida H., Kobayashi K.I., Mukaida N., Naito T., Matsushima K., Yokoyama H. Up-regulation of monocyte chemoattractant protein-1 in tubulointerstitial lesions of human diabetic nephropathy. Kidney Int 2000;58:1492–1499.

3. Taal M.W., Zandi-Nejad K., Weening B., Shahsafaei A., Kato S., Lee K.W., Ziai F., Jiang T., Brenner B.M., MacKenzie H.S. Proinflammatory gene expression and macrophage recruitment in the rat remnant kudney. Kidney Int. 2000;58:1664–1676.

4. Wada T., Yokoyama H., Kobayashi K. Chemokines: new target molecules in renal diseases. Clin. Exp. Nephrol. 2000;4:273–280.

5. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. Определение экскреции с мочой моноцитарного хемотаксического протеина-1 (МСР-1) и трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1) у больных ХГН как метод оценки процессов фиброгенеза в почке. Клиническая нефрология. 2010;4:45–51.

6. Wang Y., Rangan G.K., Tay Y.C., Wang Y., Harris D.C. Induction of monocyte chemoattractant protein-1 by albumin is mediated by nuclear factor kB in proximal tubule cells. J. Am. Soc. Nephrol. 1999;10:1204–1213.

7. Viedt C., Orth S. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) in the kidney: does it more than simply attract monocytes? Nephrol. Dial. Transplant. 2002;17:204–207.

8. Tesch G.H., Maifert S., Schwarting A., Rollins B.J., Kelley V.R. Monocyte chemoattractant protein -1-dependent leukocytic infiltrates are responsible for autoimmunune disease in MRL-faslpr mice. J. Exp. Med. 1999;190:1813.

9. Wada T., Yokoyama H., Su S., Mukaida N., Iwano M., Dohi K., Takahashi Y., Sasaki T., Furuichi K.,Segawa C., Hisada Y., Ohta S., Takasawa K., Kobayashi K., Matsushima K. Monitoring urinary levels of Monocyte chemotactic and activating factor reflects disease activity of lupus nephritis. Kidney Int.1996;49:761–767.

10. Wada T., Yokoyama H., Furuichi K., Kobayashi K.I., Harada K., Naruto M., Su S.B., Akiyama M., Mukaida N., Matsushima K. Intervention of crescentic glomerulonephritis by antibodies to monocyte chemotactic and activating factor (MCAF/MCP-1). FASEB J. 1996;10:1418–1425.

11. Burt D., Salvidio G., Tarabra E., Barutta F., Pinach S., Dentelli P., Camussi G., Perin P.C., Gruden G. The monocyte chemoattractant protein-1/Cognate CC Chemokine receptor 2 system affect cell motility in cultured human podocytes. Am. J. Pathol. 2007;171:1789–1799.

12. Tarabra E., Giunti S., Barutta F., Salvidio G., Burt D., Deferrari G., Gambino R., Vergola D., Pinach S., Perin P.C., Camussi G., Gruden G. Effect of the monocyte chemoattractant protein-1 /СС Сhemokine receptor on nephrin expression in streptozoticin-treated mice and human cultured podocytes. Diabetes. 2009;58:2109–2118.

13. Красникова Т.Л., Сидорова М.В., Арефьева Т.И., Кухтина Н.Б., Азьмуко А.А., Беспалова Ж.Д. Разработка нового пептидного противовоспалительного пептидного препарата – ингибитора моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР-1). Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2009;95(5):494–506.

14. Arefieva T.I., Krasnikova T.L., Potekhina A.V., Ruleva N.U., Nikitin P.I., Ksenevich T.I., Gorshkov B.G., Sidorova M.V., Bespalova Z.D., Kukhtina N.B., Provatorov S.I., Noeva E.A., Chazov E.I. Synthetic peptide fragment (65–76) of monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) inhibits MCP-1 binding to heparin and possesses anti-inflammatory activity in stable angina patients after coronary stenting. Inflamm. Res. 2011;60(10):955–964.

15. Lee E.Y., Chung C.H., Khoury C.C., Yeo T.K., Pyagay P.E., Wang A., Chen S. The monocyte chemoattractant protein-1/ССR2 loop, inducible by TGF-β, increases podocyte motility and albumin permeability. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2009;297:85–94.

16. Ble A., Mosca M., Loreto G.D., Guglielmotti A., Biondi G., Bombardieri S., Remuzzi G., Ruggenenti P. Antiproteinuric effect of chemokine C-C motif ligand 2 inhibition in subjects with acute proliferative lupus nephritis. Am. J. Nephrol. 2011;34:367–372.

Об авторах / Для корреспонденции

Информация об авторах:
Чеботарева Н.В. – ведущий научный сотрудник НИО нефрологии научно-исследовательского центра ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, к.м.н.
Бобкова И.Н. – зав. НИО нефрологии научно-исследовательского центра ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, д.м.н.
Козловская Л.В. – профессор кафедры внутренних, профессиональных заболеваний и пульмонологии медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, д.м.н.
Красникова Т.Л. – зав. лабораторией клеточной иммунологии Института экспериментальной кардиологии ФГУ РКНПК МЗ РФ, д.б.н.
Мухин Н.А. – зав. кафедрой внутренних, профессиональных заболеваний
и пульмонологии медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, д.м.н.

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь