Оценка эффективности комбинированной терапии аналогами соматостатина и агонистами D2-дофаминовых рецепторов в лечении персистирующего или рецидивирующего течения болезни Иценко–Кушинга

Обоснование. Болезнь Иценко–Кушинга (БИК) – тяжелое нейроэндокринное заболевание, вызванное гиперсекрецией адренокортикотропного гормона (АКТГ) опухолью гипофиза. Современные методы лечения БИК включают нейрохирургическое вмешательство, лучевую и медикаментозную терапию. Медикаментозная терапия служит альтернативным вариантом лечения при персистирующем или рецидивирующем течении заболевания. При БИК наиболее патогенетически оправданны препараты, действующие на кортикотропиному: аналоги соматостатина (пасиреотид) и агонисты D2-дофаминовых рецепторов (каберголин). Комбинированная терапия представляет собой ценный и недостаточно изученный вариант лечения БИК.
Цель исследования: усовершенствовать и оптимизировать тактику выбора медикаментозной терапии пациентов с персистирующим или рецидивирующим течением БИК.
Методы. Работа выполнена по дизайну интервенционного исследования. В исследовании участвовал 51 пациент с подтвержденной БИК в активной стадии персистирующего и рецидивирующего течения, которому были определены показания к назначению медикаментозной терапии препаратами центрального типа действия. Методом случайных чисел все пациенты были разделены на 3 сопоставимые группы по 18, 18 и 15 человек соответственно. Первой группе назначался пасиреотид (1,2 мг/сут), второй – каберголин (2,0 мг в неделю), третьей – их комбинация (0,6 мг/сут и 1,0 мг в неделю). Пациенты наблюдались в течение 6 месяцев. Оценка лабораторных и инструментальных показателей активности эндогенного гиперкортицизма, а также наличия нежелательных явлений проводилась в начале исследования и через 6 месяцев после начала терапии.
Результаты. Статистически значимые результаты эффективности терапии получены в группе монотерапии пасиреотидом по динамике снижения уровней кортизола слюны в 23.00 (р=0,004), кортизола крови (р=0,03) и АКТГ (р=0,03). При оценке снижения уровня свободного кортизола мочи (СКМ) в данной группе достоверной разницы получено не было (р=0,07). Статистически значимо снижались уровни СКМ (p=0,03) и кортизола слюны в 23.00 (р=0,05) в группе комбинированной терапии без значимого снижения АКТГ (р=0,325) и кортизола крови (р=0,135). В группе каберголина значимого снижения уровня АКТГ (р=0,468), кортизола крови (р=0,367) и мочи (р=0,226) достигнуто не было. Нормализации уровня СКМ в группе пасиреотида достигли 30%, в группе каберголина – 22%, при комбинированной терапии – 67% пациентов. При оценке нежелательных явлений отмечены статистически значимые различия в возникновении впервые выявленного сахарного диабета (p=0,0007), гипергликемии (p=0,0000001), желчнокаменной болезни (р=0,004), брадикардии (р=0,001) в группе пасиреотида. Ортостатическая гипотония (р=0,003) чаще отмечалась в группе каберголина. В группе комбинированной терапии сахарный диабет (p=0,003) и гипергликемия (р=0,000002) возникали статистически достоверно чаще. Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) чаще возникала в группе пасиреотида (44,44%; 8) по сравнению с каберголином (0,00% 0; p=0,009), в группе комбинированной терапии ЖКБ встречалась у 26,67% (4) пациентов и не достигала статистической значимости по сравнению с каберголином (p=0,07).
Заключение. При анализе эффективности различных вариантов медикаментозной терапии пациентов с БИК продемонстрировано преимущество применения аналогов соматостатина в виде как монотерапии, так и комбинированного применения. Подтверждена рациональность назначения комбинированной терапии за счет сопоставимой эффективности в сочетании с большей безопасностью в лечении БИК с расширением сроков применения.

Введение

Болезнь Иценко–Кушинга (БИК) – тяжелое нейроэндокринное заболевание, вызванное гиперсекрецией адренокортикотропного гормона (АКТГ) доброкачественной опухолью гипофиза или в редких случаях – карциномой гипофиза. БИК является достаточно редким заболеванием: на его долю приходится 4–8% от всех гормонально активных опухолей гипофиза [1, 2]. При этом БИК служит второй по частоте (после экзогенной) причиной гиперкортицизма среди всех возможных его причин. Отсутствие лечения БИК приводит к тяжелым осложнениям, вызванным гиперкортицизмом, таким как сердечно-сосудистые нарушения, сахарный диабет (СД) и инфекции. Уровень смертности в отсутствие лечения БИК в 1,7–4 раза выше, чем в общей популяции, а 5-летняя выживаемость составляет лишь 50%. Летальность вследствие эндогенного гиперкортицизма скрывается под маской острых сердечнососудистых катастроф (острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболические осложнения), поэтому основное заболевание порой остается нераспознанным [1–3].

Существует несколько различных методов лечения БИК. «Золотым» стандартом лечения является нейрохирургическая операция, позволяющая в большинстве случаев достигать немедленной ремиссии [3–5, 8]. Однако ввиду частого рецидивирования не менее важными методами лечения являются лучевой и медикаментозный [6, 8]. В настоящее время лучевые методы лечения БИК применяются преимущественно в качестве «второй линии» при неполном удалении опухоли, отсутствии ремиссии заболевания, при возникновении рецидива, а также при невозможности хирургического лечения [5, 7]. Степень радикальности удаления опухоли – это фактор, который достоверно влияет на уровень снижения уровня повышенных до операции гормонов и на вероятность возникновения рецидива заболевания. В зависимости от степени радикальности проведенной операции решается вопрос о целесообразности назначения второго этапа хирургического или медикаментозного лечения.

Вопрос рецидивирующего и персистирующего течения БИК стал актуальным за последние 5 лет в связи с новыми данными о наблюдении пациентов с этим заболеванием. В опубликованных работах из центров, обладающих большим опытом в лечении БИК, на долю ремиссии после успешной операции приходится 70–90% в случаях микроаденом и 50–65% на пациентов с макроаденомами [5, 8, 9].

В отличие от персистирования заболевания для признания заболевания рецидивирующим необходимо наличие подтвержденной после операции ремиссии от нескольких месяцев до нескольких лет, на фоне которой вновь развивается симптомокомплекс клинических проявлений или лабораторная картина эндогенного гиперкортицизма. Критерии ремиссии и рецидива, к сожалению, не стандартизированы.

БИК рецидивируют приблизительно у 14% пациентов (5–21%) в интервале от 3 месяца до 13 лет (в среднем в течение 4,5 лет) течения заболевания [5, 9–11]. 50% рецидивов возникают в течение первых 3–5 лет после первичной операции [10–12]. Однако возможны и поздние рецидивы после десятилетий ремиссии. Именно поэтому ежегодный контроль за течением ремиссии служит основной рекомендацией ведения пациентов. Частота рецидивов сильно различается в разных исследованиях, скорее всего из-за разных хирургических подходов, а также продолжительности и качественности наблюдения за пациентами в послеоперационном периоде. Частота рецидивов, как и персистенция заболевания, выше при макроаденомах (до 30%), чем при микроаденомах (до 10%) [10, 11].

Ранняя предикция персистирующего течения или высокого риска рецидива БИК служит ориентиром для оценки лечебной тактики при выборе второй линии терапии. С учетом отсутствия ремиссии почти у половины пациентов после операции в случае макроаденомы и отсроченного ответа на лучевую терапию сохраняется необходимость в эффективном фармацевтическом лечении.

Сегодня медикаментозная терапия БИК представляет собой альтернативный, но необходимый вариант лечения пациентов, особенно с персистирующей или рецидивирующей формой заболевания.

Цель исследования: усовершенствовать и оптимизировать тактику выбора патогенетической медикаментозной терапии пациентов с персистирующим или рецидивирующим течением БИК.

Методы

В исследовании участвовал 51 пациент с подтвержденной БИК в активной стадии персистирующего и рецидивирующего течения, которому были определены показания к назначению медикаментозной терапии препаратами центрального типа действия.

Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте от 18 до 80 лет с подтвержденным диагнозом БИК, наличие активной стадии эндогенного гиперкортицизма, информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: возраст младше 18 и старше 80 лет, беременность, тяжелые заболевания печени и почек в течение последнего года, неконтролируемый сахарный диабет с гликированным гемоглобином (HbA1c) >9%, фиброзные изменения в легких, перикарде, острые жизнеугрожающие состояния, требующие лечения в отделениях интенсивной терапии, отказ в подписании формы информированного согласи...

Андреева А.В., Анциферов М.Б.