Оценка эффективности пембролизумаба у больных метастатическим раком шейки матки в зависимости от уровня нейрофильно-лимфоцитарного индекса

Обоснование: Рак шейки матки (РШМ) остается одной из наиболее актуальных проблем в онкологии, особенно в развивающихся странах. Несмотря на достижения в лечении, показатели выживаемости при метастатических и рецидивирующих формах заболевания остаются неудовлетворительными. Внедрение иммунотерапии, в частности пембролизумаба, открыло новые возможности, однако эффективность терапии варьируется у разных пациенток. В связи с этим актуально изучение биомаркеров, таких как нейтрофильно-лимфоцитарный индекс (НЛИ), для прогнозирования ответа на лечение. Цель исследования: оценка прогностической роли НЛИ у пациенток с метастатическим РШМ, получавших пембролизумаб, и определение его порогового значения для стратификации пациенток и оптимизации лечебной тактики. Материалы и методы: Проведено ретроспективное исследование с участием 80 пациенток с метастатическим или рецидивирующим РШМ и положительной экспрессией PD-L1 (CPS ≥1). НЛИ рассчитывался на основании данных клинического анализа крови перед началом терапии. Использовались статистические методы, включая критерий χ² для качественных переменных и метод Каплана–Мейера для анализа выживаемости. Результаты: Результаты показали, что у 57,5% пациенток НЛИ превышал 4,0, что свидетельствовало о наличии системного воспаления. Установлена значимая связь между уровнем НЛИ и эффективностью лечения: при НЛИ ≥4 риск прогрессирования составил 80,4% против 50% в группе с НЛИ <2 (p=0,038). Медиана выживаемости без прогрессирования у пациенток с НЛИ <4 была достоверно выше (12,1 месяцев против 6,8 месяцев при НЛИ ≥4; p=0,003). Заключение: НЛИ является простым и доступным прогностическим маркером ответа на иммунотерапию при метастатическом РШМ. Пороговый уровень НЛИ (4,0) может быть использован для стратификации пациенток и выбора оптимальной тактики лечения. Рекомендуется включить определение НЛИ в стандартное обследование перед назначением иммунотерапии и рассмотреть более агрессивный подход у пациенток с повышенным НЛИ.

Введение

Рак шейки матки (РШМ) – наиболее часто встречающаяся злокачественная опухоль женской половой системы. По данным всемирной статистической службы GLOBOCAN, РШМ занимает четвертое место в структуре злокачественных новообразований, уступая раку молочной железы, колоректальному раку и раку легких. Это второй наиболее часто диагностируемый рак и третья причина смерти среди женщин, страдающих онкологическими заболеваниями в развивающихся странах.

По экспертной оценке Международного агентства по изучению рака (МАИР), ежегодно в мире возникает до 529 800 случаев РШМ, что составляет 9% от всех случаев злокачественных новообразований у женщин [1].

По данным популяционных раковых регистров Европы EUROCARE-5, пятилетняя выживаемость больных раком шейки матки составляет 63% [2].

В Российской структуре рак шейки матки занимает пятое место в структуре онкологической заболеваемости и составляет 5,2% от нее [3].

В Российской Федерации, по данным государственной отчетности, в 2023 году было зарегистрировано 15303 вновь выявленных случаев РШМ. Летальность в течение года с момента установки диагноза составила 12,7 % [4]. В Санкт-Петербурге в 2023 г. зарегистрировано 462 первичных случая РШМ, что составило 1,7% от всех злокачественных опухолей, зарегистрированных у женщин. Показатель летальности составил 2,9% [4].

Показатели смертности от РШМ неуклонно растут. По данным клинических рекомендаций, в России в динамике за 10 лет «грубый» показатель смертности вырос на 2,84% и составил в 2018 г. 8,13 на 100 тыс. женского населения, стандартизованный показатель за этот период вырос на 2,14% и составил 5,07 на 100 тыс. женского населения [3]. Наибольший рост показателя смертности от РШМ в возрасте 35–59 лет, за 20 лет он вырос на 85,2% [3].

Наибольшие показатели 5-летней выживаемости отмечаются при ранних стадиях РШИ и достигают 75–85% [4]. Показатель пятилетней выживаемости в Санкт-Петербурге составил 53,9% [4]. К сожалению, пятилетняя выживаемость при метастатическом и рецидивирующем РШМ не превышает 15% [4].

Приоритетным методом лечения метастатического РШМ является системная противоопухолевая терапия препаратами платины, паклитаксела и бевацизумаба.

Внедрение в клиническую практику в последнем десятилетии иммунотерапии с использованием ингибиторов контрольных точек иммунитета (checkpoint-ингибиторы) открыло новую эпоху в лечении этих больных. Опухолевые клетки используют различные механизмы уклонения от иммунного ответа. Один из них – иммунные контрольные точки, которые являются рецепторами на поверхности Т-лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток. Данные рецепторы связываются с соответствующими лигандами, которые располагаются на опухолевых и других клетках и подавляют Т-клеточный иммунный ответ. Рецептор PD-1 (Programmed cell death pathway, сигнальный путь программированной клеточной гибели) – предотвращает развитие чрезмерно сильного иммунного ответа. При активации этого рецептора его специфическими лигандами (PD-L1, PD-L2) запускаются процессы апоптоза цитотоксических лимфоцитов. PD-L1 – это белок, который связывается с лигандами и вызывает торможение активности цитотоксических CD8+ T-лимфоцитов. Экспрессия PD-L1 обнаруживается у 34–96% пациенток с РШМ [5].

В июне 2018 г. FDA (Food and Drug Administration – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) разрешило к использованию пембролизумаб при раке шейки матки с экспрессией PD-L1 на основании результатов исследования KEYNOTE-158 и KEYNOTE-028, в которых пембролизумаб назначали пациенткам с рециди...

Орлова Р.В., Горкина Я.Р.