Оценка интерферонового статуса у беременных с высоким риском инфекционных осложнений

17.12.2014
974

РНИМУ им Н.И. Пирогова, Москва, Россия
Цель исследования. Определение диагностической и прогностической значимости комплексного исследования интерферонового статуса у беременных высокого инфекционного риска. Материал и методы. Обследованы 100 пациенток и их новорожденных. В I (основную группу) вошли 65 беременных с урогенитальной инфекцией (УГИ): Iа подгруппа – 24 беременные с преждевременными родами (ПР) и реализацией внутриутробной инфекции (ВУИ); Iб подгруппа – 15 беременных с ПР без реализации ВУИ и Iв подгруппа – 26 беременных со своевременными родами. Во II (контрольную группу) вошли 20 пациенток без УГИ, у которых беременность завершилась своевременными родами. В III (группу сравнения) вошли 15 небеременных. Определение экспрессии генов цитокинов в мононуклеарных клетках периферической крови пациенток проводили с использованием метода обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции. Определение выработки интерферонов (ИФН) и чувствительности лейкоцитов периферической крови (ЛПК) к препаратам интерферонов проводили биологическим методом. Пациентку считали чувствительной к препаратам ИФНα и ИФНγ, если ее ЛПК отвечали увеличением продукции интерферонов при примировании хотя бы одним из препаратов интерферонов. Результаты. Способность к индуцированной продукции ИФНα в культуре лейкоцитов беременных с ПР была выше, чем у здоровых беременных (35,5±11,6 Ед/мл по сравнению с 25,5±5,4 Ед/мл). Способность к продукции ИФНγ у беременных с ПР, напротив, была понижена (5,1±2,4 Ед/мл и 14,9±1,6 Ед/мл, соответственно; р<0,05). У беременных, родивших преждевременно соотношение индуцированной продукции ИФН α и γ в среднем составило 9,7±3,2, по сравнению с 3,2±1,4 у родивших в срок, р<0,05. Соотношения индуцированной продукции ИФН α и γ более 5 может являться прогностическим факторов в отношении ПР и ВУИ плода. Положительная прогностическая ценность этого фактора составляет 69%, отрицательная прогностическая ценность – 85,7%, чувствительность – 90%, специфичность 60%. У беременных с ПР высокий уровень экспрессии гена ИФНα (82,3%) сочетается с высокой выработкой ИФНα в культуре лейкоцитов (35,5±11,6 Ед/мл), однако на фоне высокого уровня экспрессии гена ИФНγ (91,0%) продукция его снижена (5,1±2,4 Ед/мл), что свидетельствует о нарушении синтеза ИФНγ. Отмечена высокая чувствительность ЛПК у беременных с ПР инфекционного генеза к препаратам ИФНα: роферону А – в 82,0% и интрону А – в 82,0% наблюдений, при этом чувствительность в культуре лейкоцитов к препарату – гаммаферону выявлена только в 20,5% случаев; р<0,05. Заключение. Факторами риска развития ПР и реализации ВУИ у плода и новорожденного являются: наличие УГИ во время беременности в сочетании с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза, хроническими экстрагенитальными заболеваниями. У беременных с ПР на фоне высокого уровня экспрессии гена ИФНγ продукция его в культуре лейкоцитов снижена, что свидетельствует о нарушении продукции ИФНγ на посттранскрипционном уровне. Соотношение индуцированной продукции ЛПК ИФНα к ИФНγ в 5 раз и более позволяет с высокой точностью прогнозировать ПР. Наиболее высокой чувствительностью (82,0%) к препаратам ИФНα (роферону А, интрону А) обладают лейкоциты беременных в группе с УГИ и ПР, т.е. с наиболее выраженными изменениями интерферонового статуса.

Проблема преждевременных родов (ПР) и внутриутробного инфицирования плода (ВУИ) в современном акушерстве продолжает оставаться актуальной и нерешенной [1–4].

На долю недоношенных детей приходится 60–70% ранней неонатальной смертности и 65–75% детской смертности. Мертворождаемость при ПР в 8–13 раз выше, чем при своевременных родах, а перинатальная смертность у недоношенных новорожденных в 33 раза выше, чем у доношенных [5, 6]. Следует отметить, что 40% ПР обусловлено инфекционными факторами, а ПР до 30 недель беременности имеют инфекционную этиологию в 80% случаев [7–10].

Несмотря на многочисленные научные и практические исследования в этой области, частота ПР не снижается, а в некоторых странах даже растет 11–13].

По современным представлениям, одной из причин развития ПР являются ограниченные возможности иммунной системы беременной своевременно распознавать и уничтожать инфекционные агенты. Это связано со смещением иммунного равновесия в организме беременной в сторону преобладания врожденного иммунитета над приобретенным [14–16].

Система цитокинов играет важную роль в течение всей беременности, регулируя процессы инвазии трофобласта, межклеточные взаимоотношения в эндометрии, воспалительные реакции [17]. При осложненном течении беременности на фоне урогенитальной инфекции (УГИ) отмечается увеличение в периферической крови провоспалительных цитокинов, что приводит к возрастанию продукции простагландинов и ферментов, способствующих сокращениям матки и раскрытию шейки матки [18, 19].

Дальнейшие исследования в этой области и поиск новых иммунологических маркеров невынашивания беременности позволят выявить пациенток групп риска по развитию ПР, своевременно проводить патогенетически обоснованную терапию с целью улучшения исходов беременности и родов, снижения перинатальной заболеваемости и смертности.

Целью нашего исследования стало определение диагностической и прогностической значимости комплексного исследования интерферонового статуса у беременных высокого инфекционного риска.

Материал и методы исследования

Нами проведено клинико-лабораторное обследование 100 пациенток и их новорожденных. Все пациентки были разделены на три группы. В I основную группу) вошли 65 беременных с наличием УГИ. Критериями включения пациенток в основную группу являлись: срок беременности от 25 до 32 недель, наличие УГИ, угроза ПР. Критериями исключения пациенток из основной группы являлись: многоплодная беременность, острые инфекционные, воспалительные заболевания, оперативное родоразрешение.

Основная группа проспективно в зависимости от исхода беременности была разделена на 
3 подгруппы: Iа подгруппа – 24 беременные с ПР и реализацией ВУИ; Iб подгруппа – 15 беременных с ПР без реализации ВУИ и Iв подгруппа – 
26 беременных со своевременными родами. Во II контрольную группу) вошли 20 пациенток без УГИ, у которых беременность завершилась своевременными родами. В III (группу сравнения) вошли 15 небеременных женщин (рис. ).

В обследованных группах изучали: данные соматического и акушерского анамнеза, течение настоящей беременности, особенности родового акта, состояние новорожденных. Всем пациенткам проводили комплексное клинико-лабораторное обследование (клинический анализ крови и мочи, определение группы крови и резус-фактора, биохимический анализ крови, гемостазиограмма, анализ микрофлоры влагалища и цервикального канала).

Определение экспрессии генов цитокинов в мононуклеарных клетках периферической крови пациенток проводили с использованием метода обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР) [20].

Выделение РНК проводили по методике P. homczynski, N. Sacchi, [21] методом кислой гуанидин-тиоцианат-фенол-хлороформ экстракции. ОТ-ПЦР – амплификация были выполнены в соответствии с методикой, предложенной С.М. elder, P.S. Thomas [22]. В работе были использованы пары праймеров, последовательность которых получена из базы данных «PrimerBank»: интерферон (ИФН)-α [22], ИФН-γ 23], в качестве положительного контроля использовали β-актин [24]. Регистрацию результатов ПЦР осуществляли электрофоретически в 2,5% агарозном геле, окрашенным бромистым этидием. Для идентификации нуклеотидных последовательностей использовали маркер для электрофореза фирмы Promega (G 1758).

Определение выработки интерферонов и чувствительности лейкоцитов периферической крови (ЛПК) к препаратам интерферонов проводили биологическим методом. Для осуществления данного метода у обследуемых получали 1 мл венозной крови в пробирку с гепарином 25 ЕД/мл путем пункции локтевой вены. Далее индивидуально определяли способность к продукции ИФНα и ИФНγ ЛПК биологическим методом тестирования интерферонов. В этом случае в ответ на обработку ЛПК субоптимальными дозами митогенов у одних индивидуумов происходит значительное увеличение индуцируемой продукции ИФН, у других – нет. В качестве митогена для стимуляции выработки ИФН-α использовали вирус болезни Ньюкасла (ВБН), для индуцирования ИФН-α – фитогемагглютинин (ФГА).

Определение продукции ИФН проводили в трех лунках для каждого препарата (ВБН, ФГА, ВБН+ИФН-α, ФГА+ИФН-γ) в 96-луночных круглодонных планшетах, в которые вносили по 20 мкл цельной крови (независимо от формулы крови) в 160 мкл среды (разведенную в 10 раз) RPMI-1640 (ПанЭко, Москва), содержащая 2 мкМ L-глутамина, 50 мкМ 2-меркаптоэтанола (Serva, США), 160 мкг/мл 
гентамицина, 10 млМ HERES буфера, 10% инактифированной ТЭС. В определенной последовательности вносили среду RPMI-1640 c 10–20 МЕ/мл препарата ИФН-α либо ИФН-γ, затем – ВБН в дозе 4-6 lg ТЦИД50 (тканевая цитопатическая доза) для определения титров ИФН-α и митоген – ФГА в дозе 5 мкг/мл для определения титров ИФН-γ. Планшеты инкубировали 24 часа в СО2-инкубаторе при 37°С. Затем биологическим методом определяли активность интерферонов в каждой пробе.

Определение активности интерферонов в культурах лейкоцитов проводили в 96-луночных плоскодонных планшетах с культурой диплоидных фибробластов человека, выращенных в ростовой среде до образования монослоя. В качестве индикаторного тест -вируса использовали вирус энцефаломиокардита мышей. За единицу активности ИФН (Ед/мл) принимали величину, обратную его максимальному разведению, которая защищала 50% клеток от цитопатического действия 
100 ТЦИД50 вируса. В каждом титровании использовался также референс-препарат ИФН для перевода полученной активности ИФН в международные единицы (МЕ) [25, 26].

Определение чувствительности ЛПК к препаратам интерферонов осуществляли, используя предварительную обработку (примирование) клеток препаратами ИФН-α и ИФН-γ с последующей оценкой индуцированной выработки интерферонов.

Пациентку считали чувствительной к препаратам ИФН-α и ИФН-γ, если ее ЛПК отвечали увеличением продукции интерферонов при примировании хотя бы одним из препаратов интерферонов (реаферон, реальдирон, интрон А, роферон А, гаммаферон) [20]. Статистическую обработку данных производили с использованием статистического пакета программ Statistica 7 и MS Office Exсel 2010 с применением методов параметрической и непараметрической статистики. Учитывая малый объем выборки и неправильное распределение показателей, достоверность различия между группами определяли с помощью критерия Манна–Уитни. Различия между сравниваемыми величинами признавали статистически достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты исследования и обсуждение

В ходе клинического изучения анамнеза в обследованных группах нами не было выявлено достоверных различий по массо-ростовым показателям, наследственности, особенностям менструальной функции.

Возраст обследованных пациенток варьировал от 18 до 40 лет, средний возраст составил 29,0±4,5 года. Однако в основной группе у беременных с ПР возраст пациенток свыше 35 лет выявлен достоверно чаще, чем в контрольной группе (30,8 и 10,0% соответственно; р<0,05), что подтверждает наличие взаимосвязи ПР и возраста.

При изучении общего соматического анамнеза у пациенток с ПР отмечена высокая частота хронических заболеваний: хронический пиелонефрит (45,8% – в Iа подгруппе, 46,7% – в Iб подгруппе, 10,0% – в группе контроля), хронический тонзиллит (16,7 и 13,3% соответственно по сравнению с группой контроля – 5,0%) и эндокринные заболевания (25,0 и 26,7% соответственно по сравнению с группой контроля – 10,0%; р<0,05).

В структуре гинекологической патологии с высокой частотой были выявлены: хронический сальпингоофорит (в Iа подгруппе – 54,2%, в Iб подгруппе – 46,7%, в группе контроля – 10,0%), кольпиты различной этиологии (33,3% – в Iа подгруппе, 40,0% – в Iб подгруппе, тогда как в контрольной группе кольпит выявлен у 15,0%), эктопия шейки матки (45,8, 53,3, 10,0% соответственно; р<0,05), данный факт свидетельствует о нарушении местных иммунных механизмов у пациенток с ПР. При изучении акушерского анамнеза в группе беременных с ПР отмечена высокая частота самопроизвольных и медицинских абортов в анамнезе (35,4% по сравнению со здоровыми беременными – 15,0%; p<0,05), что могло способствовать развитию хронического воспалительного процесса.

У всех обследованных беременных основной группы отмечалась смешанная вирусно-бактериальная инфекция. В структуре УГИ у пациенток основной группы с наибольшей частотой выявлялась Ureaplasma urealyticum – 83,3% в Iа подгруппе, 80,0% – в Iб подгруппе, тогда как в Iв подгруппе  53,8%. Частота выявления Mycoplasma hominis составила 58,3% в Iа подгруппе, 53,3% – в Iб подгруппе, 42,3% – в Iв подгруппе. Вирус простого герпеса II и цитомегаловирус у беременных с ПР встречались примерно с одинаковой частотой  61,5% и 63,1% соответственно (рис. 2).

С большой частотой в группе ПР регистрировали вагинальный кандидоз (41,0% случаев), что в 2,7 раза выше, чем в группе контроля (15,0%). Бактериальный вагиноз встречался у беременных с ПР – 20,8% в Iа подгруппе и 13,3% в – Iб подгруппе, тогда как в Iв подгруппе бактериальный вагиноз не был выявлен.

При бактериологическом исследовании отделяемого цервикального канала у обследованных пациенток основной группы наиболее часто встречались возбудители: Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella – 29,2% в Iа подгруппе, 26,7% – в Iб подгруппе и 15,4% – в Iв подгруппе, тогда как в группе контроля и сравнения роста микрофлоры не было выявлено.

Частым осложнением беременности у обследованных пациенток основной группы было несвоевременное излитие околоплодных вод – у 70,8% беременных с ПР инфекционного генеза с реализацией ВУИ, у 60,0% беременных с ПР инфекционного генеза без реализации ВУИ и у 27,0% беременных Iв подгруппы, тогда как в контрольной группе данное осложнение беременности наблюдалось только у 15,0% пациенток. Клинические симптомы хориоамнионита наблюдались у 16,7% беременных Iа группы.

В основной группе у 39 беременных родились 39 недоношенных детей. Из них у 24 (61,5%) выявлены различные признаки ВУИ. У 70,8% новорожденных Iа подгруппы выявлена внутриутробная пневмония, у 16,7% – энтероколит, у 11,5% – генерализованная инфекция.

Анализ интерферонового статуса у беременных обследованных групп

Способность к индуцированной продукции ИФН-α в культуре лейкоцитов беременных с ПР была выше (рис. 3а и 3б), чем у здоровых беременных (35,5±11,6 Ед/мл по сравнению с 25,5±5,4 Ед/мл). 
Способность к продукции ИФН-γ у беременных с ПР, напротив, была понижена (5,1±2,4 Ед/мл и 14,9±1,6 Ед/мл, соответственно; р<0,05). Таким образом, у беременных, родивших преждевременно, соотношение индуцированной продукции ИФН-α и γ в среднем составило 9,7±3,2, по сравнению с 3,2±1,4 у родивших в срок, р<0,05 по критерию Манна–Уитни. Соотношения индуцированной продукции ИФН-α и γ более 5 может являться прогностическим факторов в отношении ПР и ВУИ плода. Положительная прогностическая ценность этого фактора составляет 69%, отрицательная прогностическая ценность – 85,7%, чувствительность- 90%, специфичность 60%.

При сопоставлении результатов экспрессии генов интерферонов с их продукцией в культуре лейкоцитов показано, что у беременных с ПР высокий уровень экспрессии гена ИФН-α (82,3%) сочетается с высокой выработкой ИФН-α в культуре лейкоцитов (35,5±11,6 Ед/мл), однако на фоне высокого уровня экспрессии гена ИФН-γ (91,0%) продукция его снижена (5,1±2,4 Ед/мл) (рис. 3а и 3б), что свидетельствует о нарушении синтеза ИФН-γ.

Таким образом, выявлен дисбаланс в системе интерфероногенеза при ПР, который проявляется увеличением экспрессии гена ИФН-γ в мононуклеарных клетках и снижением индуцированной продукции интерферонов лейкоцитами периферической крови. Увеличение индуцированной выработки лейкоцитами периферической крови ИФН-α в 5 и более раз по сравнению с выработкой ИФН-γ у беременных с наличием УГИ может наряду с другими показателями иммунитета, в частности, уровнем экспрессии генов TLR (Toll-по­добных рецепторов), HBD (противомикробных пептидов) прогнозировать ПР с определенной долей вероятности [9, 16]. По данному способу диагностики нами было получено авторское свидетельство №2486519 «Способ прогнозирования преждевременных родов и внутриутробного инфицирования плода» (2013).

Анализ результатов определения чувствительности ЛПК к препаратам ИФН-α и ИФН-γ

В данной работе нами было проведено in vitro индивидуальное определение чувствительности ЛПК к препаратам ИФН-α (реаферон, реальдирон, интрон А, роферон А) и ИФН-γ (гаммаферон) во всех обследованных группах (таблица).

Следует отметить высокую чувствительность ЛПК у беременных с ПР инфекционного генеза к препаратам ИФНα: роферону А – в 82,0% и интрону А – 
в 82,0% наблюдений, при этом чувствительность в культуре лейкоцитов к препарату  гаммаферону выявлена только в 20,5% случаев; р<0,05.

Таким образом, мы показали, что у пациенток с ПР не только снижена продукция ИФН-γ на посттранскрипционном уровне, но и понижена чувствительность ЛПК к препарату ИФН-γ – гаммаферону, что необходимо учитывать при назначении препаратов интерферона. Полученные нами данные являются основанием для проведения более масштабных исследований, которые позволили бы определить целесообразность назначения препаратов интерферона, в частности, рекомбинантного ИФН-α2 у пациенток группы риска по невынашиванию беременности.

Таким образом, увеличение индуцированной выработки ИФН-α по сравнению с ИФН-γ в 5 и более раз у беременных с наличием УГИ и явлениями угрозы прерывания беременности могут быть использованы как маркеры осложненного течения беременности, что позволит своевременно проводить симптоматическую и патогенетическую терапию.

Выявленные изменения в интерфероновом статусе у пациенток с ПР и реализацией ВУИ, высокая (82,0%) чувствительность лейкоцитов к препаратам ИФН-α (роферон А, интрон А) у обследованных беременных с ПР являются основанием для проведения более масштабных исследований, которые позволили бы определить целесообразность назначения препаратов интерферона у пациенток с невынашиванием беременности.

Выводы

  1. Факторами риска развития ПР и реализации ВУИ у плода и новорожденного являются: наличие УГИ во время беременности в сочетании с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза, хроническими экстрагенитальными заболеваниями.
  2. У беременных с ПР на фоне высокого уровня экспрессии гена ИФН-γ продукция его в культуре лейкоцитов снижена, что свидетельствует о нарушении продукции ИФН-γ на посттранскрипционном уровне.
  3. Соотношение индуцированной продукции ЛПК ИФН-α к ИФН-γ в 5 раз и более позволяет с высокой точностью прогнозировать ПР.
  4. Наиболее высокой чувствительностью (82,0%) к препаратам ИФН-α (роферону А, интрону А) обладают лейкоциты беременных в группе с УГИ и ПР, то есть с наиболее выраженными изменениями интерферонового статуса.

Список литературы

1. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. М.: Издательство РАМН; 2003.]
2. Бахарева И.В., Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В., Свитич О.А., Романовская В.В., Кузнецов П.А., Магомедова A.M., Дворецкая Е.В. Прогностическое значение экспрессии генов молекул врожденного иммунитета (TLR2, TLR4 и HBD1) при невынашивании беременности. Лечащий врач. 2012; 9: 84-90.
3. Morin L., Lim K. Ultrasound in twin pregnancies. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2011; 33(6): 643-56.
4. Martin J.A., Kirmeyer S., Osterman M., Shepherd R.A. Born a bit too early: recent trends in late preterm births. NCHS Data Brief. 2009; 24: 1-8.
5. Hamilton B.E., Martin J.A., Ventura S.J. Births: preliminary data for 2007. National Vital Statistics Reports. vol.57, no12. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics; Released March 18, 2009.
6. Romero R., Miranda J., Chaiworapongsa T., Chaemsaithong P., Gotsch F., Dong Z. et al. A novel molecular microbiologic technique for the rapid diagnosis of microbial invasion of the amniotic cavity and intra-amniotic infection in preterm labor with intact membranes. Am. J. Reprod. Immunol. 2014; 71(4): 330-58.
7. Сидельникова В.М., Антонов А.Г. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2006. 448 с.
8. Сухих Г.Т., ред. Преждевременные роды. Методическое письмо. М.; 2011.
9. Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В., Бахарева И.В., Кузнецов П.А., Ганковская О.А., Романовская В.В., Карташов Д.Д., Макаров О.В. Экспрессия генов Тoll-подобных рецепторов слизистой цервикального канала при нормальной и патологически протекающей беременности. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2009; 4: 34-7.
10. Ananth C.V., Vintzileos A.M. Epidemiology of preterm birth and its clinical subtypes. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2006. 19(12): 773-82.
11. Goldenberg R.L., Culhane J.F., Iams J.D., Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet. 2008; 371(9606): 75-84.
12. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунные механизмы в физиологии и патологии беременности. Иммунология. 2005; 9(2): 103-8
13. Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С., Кудряшова А.В. Иммунологическая загадка беременности. Иваново; 2005. 276 с.
14. Ковальчук Л.Г., Ганковская Л.В., Мешкова Р.Я. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2012. 640 с.
15. Beigi R.H., Yudin M.H., Cosentino L., Meyn L.A., Hillier S.L. Cytokines, pregnancy, and bacterial vaginosis: comparison of levels of cervical cytokines in pregnant and nonpregnant women with bacterial vaginosis. J. Infect. Dis. 2007; 196(9): 1355-60.
16. Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В., Ганковская О.А., Макаров О.В., Лавров В.Ф., Карташов Д.Д., Кузнецов П.А. Экспрессия противомикробных пептидов клетками слизистой оболочки цервикального канала и нейтрофилами периферической крови у беременных с урогенитальной инфекцией. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2008; 5: 26-9.
17. Romero R., Espinoza J., Goncalves L.F., Kusanovic J.P., Friel L., Hassan S. The role of inflammation and infection in preterm birth. Semin. Reprod. Med. 2007; 25(1): 21-39.
18. Кан Н.Е. Современные технологии в диагностике и прогнозировании внутриутробных инфекций: автореф. дис. … д-ра мед. наук. М.; 2005.
19. Тетруашвили Н.К. Роль иммунных взаимодействий на ранних этапах физиологической беременности и при привычном выкидыше. Иммунология. 2008; 2: 124-9.
20. Ершов Ф.И., Мезенцева М.В., Васильев А.Н., Щербенко В.Э., Наровлянский А.Н. Методические указания по проведению доклинических исследований цитокин-индуцирующей активности антивирусных препаратов. Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств. 2002; 1: 26-9.
21. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinum thyocyoanate-phenol-chloroform extraction. Anal. Biochem. 1987; 162(1): 156-9.
22. Gelder С.М., Thomas P.S., Yates D.H., Adcock I.M., Morrison J.F., Barnes P.J. Cytokine expression in normal, atopic, and asthmatic subject using the combination of sputum induction and the polymerase chain reaction. Thorax. 1995; 50(10): 1033-7.
23. Yamamura M., Uyemura K., Deans R.J., Weinberg K., Rea T.H., Bloom B.R., Modlin R.L. Defining protective responses pathogens: cytokine profiles in leprosy lesions. Science. 1991; 254(11): 277-9.
24. Lin Y., Zhang M., Barnes P.F. Chemokine production by a human alveolar epithelial cell line in response to Mycobacterium tuberculosis.Infect. Immun. 1998; 66(3): 1121-6.
25. Мезенцева М.В. Закономерности функционирования и направленная коррекция цитокиновой регуляторной сети: автореф. дис. … д-ра биол. наук. М.; 2006
26. Ершов Ф.И., Григорян С.С., Готовцева Е.П. Интерфероновый статус в норме и при различных заболеваниях. В кн.: Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина; 1996: 135-46.

Об авторах / Для корреспонденции

Бахарева Ирина Викторовна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета, РНИМУ им Н.И. Пирогова. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: 8 (495) 494-12-53. E-mail: iribakhareva@yandex.ru
Ганковская Людмила Викторовна, д.м.н., профессор кафедры иммунологии медико-биологического факультета, РНИМУ им Н.И. Пирогова. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: 8 (495) 434-90-00. E-mail: gan@rsmu.ru
Романовская Валентина Валерьевна, к.м.н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета, РНИМУ им Н.И. Пирогова. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: 8 (495) 614-63-08. E-mail: valentinaromano2005@yandex.ru
Магомедова Аминат Мухтаровна, к.м.н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета, РНИМУ им Н.И. Пирогова. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: 8 (495) 494-12-53. E-mail: amidoctor@mail.ru
Кузнецов Павел Андреевич, к.м.н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета, РНИМУ им Н.И. Пирогова. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: 8 (495) 614-63-08. E-mail: poohsmith@mail.ru
Греченко Вячеслав Владимирович, старший преподаватель РНИМУ им Н.И. Пирогова. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: 8 (916) 828-34-69. E-mail: v.grechenko@gmail.com
Мезенцева Марина Владимировна, д.м.н., зав. лабораторией микробиологии латентных инфекций Научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи РАМН Минздрава России. Телефон: 8 (916) 126-24-20. E-mail: marmez@mail.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь