Оксазолидиноны: новые антибиотики для лечения грамположительных инфекций

Растущий уровень резистентности грамположительных возбудителей внебольничных и нозокомиальных инфекций диктует необходимость разработки новых антибактериальных средств. Настоящий обзор посвящен рассмотрению механизмов действия и результатов клинического применения линезолида - первого представителя нового класса антибиотиков оксазолидинонов, не проявляющих перекресной резистентности с другими группами антибактериальных средств. В настоящее время линезолид является единственным антибиотиком, который можно назначать перорально при инфекциях, вызванных полирезистентными штаммами золотистого стафилококка и энтерококков. В последнем случае он может рассматриваться в качестве препарата выбора. В ряде ситуаций линезолид является альтернативой ванкомицину. Есть основания предполагать, что в перспективе оксазолидиноны смогут быть использованы для лечения резистентных форм туберкулеза.

В настоящее время наблюдается значительное повышение уровня резистентности грамположительных возбудителей внебольничных и нозокомиальных инфекций к бета-лактамам, макролидам и другим антибиотикам, что диктует необходимость разработки новых антибактериальных средств. За последние годы в медицинскую практику внедрен или проходит клинические испытания целый ряд активных в отношении грамположительных микроорганизмов препаратов, к которым относятся новые фторхинолоны и гликопептиды, стрептограмины, кетолиды и оксазолидиноны.

Первые оксазолидиноны, полученные в 70-х гг., были предназначены для борьбы с бактериальными и грибковыми заболеваниями растений. Два соединения этого класса обладали широким спектром активности в отношении грамположительных бактерий и представляли интерес с медицинской точки зрения. Однако их разработка была прекращена на доклинической стадии в связи с летальными исходами у животных. В последующем были получены два новых оксазолидинона – эперезолид и линезолид, которые также проявляли выраженную активность в отношении грамположительных бактерий, но не вызывали серьезных токсических эффектов в экспериментах на животных и в I фазе клинических испытаний. Для дальнейшего клинического изучения был выбран линезолид, обладающий более благоприятным спектором фармакологических свойств.

Механизм и спектр действия линезолида

Оксазолидиноны обладают уникальным механизмом действия. Они угнетают образование начального комплекса синтеза белка в бактериальной клетке, в результате чего не проявляют перекрестную резистентность с другими группами антибактериальных средств.

Представитель класса оксазолидинонов – линезолид, одобренный FDA в апреле 2000 г., стал первым за 40 лет антибиотиком, зарегистрированным специально для лечения инфекций, вызванных метициллинорезистентным Staphylococcus aureus (MRSA), и вторым (после хинупристин/далфопристина) – для лечения инфекций, вызванных ванкомицинорезистентными энтерококками (VRE) [1]. Линезолид активен в отношении ципрофлоксацин-резистентного S. aureus и пневмококков, устойчивых к цефтриаксону, эритромицину, клиндамицину и тетрациклину. Препарат проявляет высокую активность и в отношении других грамположительных микроорганизмов, включая S. pyogenes, Bacillus spp., Corynebacterium spp., Nocardia spр., Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Rhodococcus spp. [1,2] (таблица 1).

В концентрациях 4 мкг/мл или ниже линезолид подавляет практически все штаммы как метициллиночувствительного S. aureus (MSSA), так и MRSA [3-5]. In vitro показана его активность (в концентрациях 1-2 мкг/мл) в отношении 3 штаммов S. aureus с пониженной чувствительностью к ванкомицину (4). В концентрациях 0,5-4 мкг/мл он угнетает рост коагулазонегативных стафилококков [3-5], в т.ч. метициллинорезистентных штаммов.

Линезолид одинаково активен в отношении чувствительных и устойчивых к макролидам стрептококков, включая пневмококки и S. pyogenes [5,6]. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) для пенициллиночувствительных и устойчивых пневмококков составляют 2 мкг/мл и ниже [7], а для энтерококков (вне зависимости от чувствительности к ванкомицину) – 0,5-4 мкг/мл [5,8].

По активности в отношении энтерококков, стафилококков и стрептококков линезолид в проведенных исследованиях не уступал ванкомицину, а по силе воздействия на оксациллинорезистентные стафилококки и VRE превосходил 14 антибиотиков сравнения [9]. Он оказался самым активным антибиотиком в отношении грамположительных кокков, в т.ч. мультирезистентных штаммов, выделенных в 25 больницах Великобритании за 8 месяцев 1999 г. [10].

МПК₉₀ линезолида для основных возбудителей грамположительных инфекций, полученные при тестировании 3945 клинических штаммов [9], суммированы в таблице 2.

Линезолид обладает антианаэробной активностью. В отношении Clostridium difficile и C. perfringens он по активности сопоставим с ванкомицином (МПК 1-2 мкг/мл). Линезолид также активен в отношении некоторых грамотрицательных анаэробов, включая Bacteroides spp. (МПК 2-4 мкг/мл), Fusobacterium nucleatum (МПК 0,5 мкг/мл) и Prevotella spp. (МПК 1-2 мкг/мл) [5,11,12]. В клинических испытаниях эффективность линезолида при лечении анаэробных инфекций не изучалась.

Умеренная активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов (Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Legionella spp., Bordatella pertussis, B. parapertussis, Flavobacterium meningosepticum, Pasteurella multocida), по-видимому, не имеет практического значения. Бактерии семейства Enterobacteriaceae, включая E. coli и Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., устойчивы к действию препарата [12].

К линезолиду чувствительны Mycobacterium tuberculosis, комплекс Mycobacterium avium и быстро растущие микобактерии [13-15]. Он подавляет рост мультирезистентных ...

!-->

Е.А. Ушкалова