Оксид азота и атеросклероз. Фармакотерапия атеросклероза и оксид азота

В предыдущем сообщении [1], посвященном рассматриваемой здесь проблеме, были представлены данные многочисленных исследований, убедительно свидетельствующие о том, что нарушение функций сосудистого эндотелия (его дисфункция) и дефицит в нем оксида азота (NO) являются ключевыми, основополагающими факторами патогенеза атеросклероза.

Это заключение вытекает из следующих основных положений.

1. Сосудистый эндотелий представляет собой мощную метаболическую систему, выполняющую ряд важнейших функций по сохранению гомеостаза сосудистой стенки, а не только анатомического барьера между ней и циркулирующей кровью. Эти функции включают регуляцию тонуса гладких мышц сосудов; поддержание нормальной структуры сосудистой стенки (роста ее клеток, формирование внеклеточного матрикса); взаимодействие между эндотелием и клетками крови; регуляцию хемотаксических, пролиферативных, воспалительных, репаративных процессов в ответ на локальное повреждение.

2. Данные функции сосудистый эндотелий осуществляет с помощью вырабатываемых и выделяемых им биологически активных соединений, среди которых ведущую роль играет NO. Многочисленные эффекты последнего во многом совпадают и по существу опосредуют отмеченные функции эндотелия.

3. Снижение уровня NO в эндотелиальных клетках (ЭК) в силу разных причин резко ограничивает их деятельность. Возникающие при этом нарушения — падение вазодилататорного потенциала, адгезия моноцитов и тромбоцитов к эндотелию сосудов, пролиферация гладких мышц последних, образование неоинтимы и некоторые другие — характерны для гиперхолестеринемии (ГХС) и начальных стадий атеросклероза, являясь механизмами его раннего патогенеза [1—6].

Из перечисленного следует, что устранение наблюдаемого при ГХС и атеросклерозе дефицита NO, восстановление его нормального содержания в ЭК должно препятствовать возникновению и прогрессированию атеросклероза, оказывать протективное и лечебное действие.

В настоящем сообщении представлены результаты исследований ряда фармакологических препаратов, обладающих различными механизмами действия на систему NO, с помощью которых можно повысить его уровень, устранить дисфункцию сосудистого эндотелия и восстановить осуществление им своих функций.

1. Препараты, увеличивающие образование эндогенного NO

L-аргинин. Применение этого соединения в качестве терапевтического средства при атеросклерозе обусловлено несколькими его свойствами:

1. L-аргинин является предшественником биосинтеза NO (субстратом NO-синтазы — NOS), а его содержание в организме (в том числе в ЭК) при данном заболевании понижено.

2. L-аргинин оказывает антиоксидантное действие, препятствуя подавлению биосинтеза и разрушению NO реактивными формами кислорода — РФК (в первую очередь супероксид-анионом), а также их собственным проатерогенным эффектам (помимо опосредования вызываемого ими дефицита NO).

3. L-аргинин препятствует окислению тетрагидробиоптерина — основного кофактора NOS.

4. Он же тормозит окисление липопротеинов низкой плотности (ЛНП), резко усиливающее их проатерогенные свойства, в том числе понижение ими уровня NO: разрывает увеличенный окисленный ЛНП (окЛНП) комплекс эндотелиальной NOS (eNOS) с кавеолином, подавляющим активность фермента; восстанавливает нарушенные ЛНП функции биомембран, в том числе мембраносвязанных рецепторов, опосредующих стимулирующее активность eNOS влияние ряда биологически активных соединений (зависимых от NO вазодилататоров и др.).

5. L-аргинин препятствует вызываемому супероксиданионом и ЛНП разобщению eNOS, в результате чего она начинает поставлять электроны молекулярному кислороду и увеличивать количество супероксид-аниона, способствуя нарушению равновесия NO/O2– в сторону последнего.

6. L-аргинин преодолевает торможение экспрессии eNOS и понижение уровня NO, вызываемые эндогенными ингибиторами eNOS (АДМА и L-NMMA), а также повышенную активность аргиназы при атеросклерозе.

7. Он восполняет увеличенный расход L-аргинина, обусловленный повышенной экспрессией индуцируемой NOS (iNOS) клеток иммунной системы и сосудов при атеросклерозе.

8. L-аргинин понижает степень активации лимфоцитов, уровень антител к окЛНП [7—12].

Благодаря перечисленным и некоторым другим эффектам L-аргинин выступает как мощное антиатерогенное средство, что неоднократно отмечалось и в клинике, и на экспериментальных моделях атеросклероза [12—20].

Имеются также данные о том, что добавление L-аргинина к рациону (22 г/л с питьевой водой в течение 10—12 нед) уменьшает или полностью устраняет дефицит NO при ГХС, а также дисфункцию эндотелия в коронарных и церебральных артериях, грудной аорте; улучшает микроциркуляцию в конечностях, тормозит развитие атеросклероза [11].

В других наблюдениях внутривенная инфузия L-аргинина (0,2 г/кг в течение 20 мин) или же добавление его к диете (3—7 г/сут, 4 нед) повышали уровень NO, восстанавливали функции эндотелия при ГХС и атеросклерозе [18]. Аналогичные наблюдения представлены в ряде других публикаций [7, 13—17].

Следует ...

Х.М. МАРКОВ