Оптимизация лечебной тактики с использованием таргетной терапии при диссеминированном и местнораспространенном немелкоклеточном раке легкого

Широкое распространение в последнее десятилетие молекулярно-генетических методов исследования вскрыло новые механизмы канцерогенеза. Часть из этих механизмов оказалась пригодной для терапевтического воздействия. Обнаружено несколько ключевых сигнальных каскадов, активация которых напрямую связана с пролиферацией, миграцией и метастазированием опухолевых клеток. Экспрессия рецепторов к эпидермальному фактору роста (EGFR – epidermal growth factor receptor) обнаруживается при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) в 85–90%. Вследствие этого именно EGFR был первым рецептором, предложенным как мишень для противоопухолевой терапии. Стандартные платиновые комбинации при раке легкого к концу ХХ в. полностью себя исчерпали. Появление новых противоопухолевых химиотерапевтических препаратов создало дополнительные возможности, однако ни одна из известных комбинаций не имела преимуществ перед другими. Только появление таргетной терапии внесло существенные изменения в эффективность проводимого лечения. Одним из первых таргетных препаратов, зарегистрированных при НМКРЛ, стал бевацизумаб.

Длительно существовавшее представление о немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) как о гомогенном заболевании, лечение которого должно строиться на общих принципах, в течение последних 10 лет претерпело существенные изменения. Длительное время прогресс в терапии метастатического НМРЛ был весьма скромным. Появление новых химиопрепаратов лишь незначительно улучшило результаты лечения в отношении преимущественно неплоскоклеточного рака легкого (табл. 1).

Широкое распространение в последнее десятилетие молекулярно-генетических методов исследования вскрыло новые механизмы канцерогенеза. Часть из этих механизмов оказалась пригодной для терапевтического воздействия. Обнаружено несколько ключевых сигнальных каскадов, активация которых напрямую связана с пролиферацией, миграцией и метастазированием опухолевых клеток. Экспрессия рецепторов к эпидермальному фактору роста (EGFR – epidermal growth factor receptor) обнаруживается при НМРЛ в 85–90%. Вследствие этого именно EGFR был первым рецептором, предложенным как мишень для противоопухолевой терапии. EGFR – один из четырех членов семейства рецепторов тирозинкиназы ERBB. Все семейство состоит из четырех членов: EGFR (также известный как ERBB1/HER1), ERBB2/HER2/NEU, ERBB3/HER3 и ERBB4/HER4. Специфические лиганды связываются с экстраклеточным доменом EGFR, что приводит к формированию гомо- и гетеродимеров. Димеризация стимулирует внутреннюю тирозинкиназную активность рецепторов, что является пусковым механизмом аутофосфорилирования специфических тирозинкиназных окончаний. Это приводит к запуску нескольких внутриклеточных каскадов, таких как MAPK, PI3K-AKT, STAT 3 и 5, непосредственно регулирующих пролиферацию и апоптоз [2].

Сам ген EGFR локализуется в хромосоме 7p12, состоит из 28 экзонов и 27 интронов. В 2004 г. были обнаружены соматические мутации в киназном домене пациентов, чья опухоль ответила на терапию гефитинибом [3, 4]. Мутации EGFR способствует увеличению степени и длительности фосфорилирования EGFR и других протеинов семейства HER, что означает их активирование без стимуляции лигандом [5].

В настоящее время препараты, воздействующие на пути регуляции EGFR, представлены двумя классами: моноклональные антитела к EGFR (цетуксимаб, панитумумаб) и ингибиторы тирозинкиназ – ИТК (эрлотиниб, гефитиниб, афатиниб). При использовании моноклональных антител к данным рецепторам наибольшее значение имеют уровень их экспрессии и амплификация гена EGFR. Для ИТК экспрессия EGFR обладает слабыми предиктивными свойствами. Гораздо большее значение имеет наличие мутаций, которые приводят к постоянной активизации EGFR даже в отсутствие контакта со специфическим лигандом.

Клиническая эффективность ИТК при различных мутациях EGFR

Подавляющее число «активирующих» мутаций локализуется в 18–21-м экзонах гена EGFR. Подобные мутации чаще регистрируются среди лиц азиатской расы (30 против 8%), никогда не куривших (51 против 10%), женщин (42 против 14%) и пациентов с аденокарциномой (40 против 3%). Наиболее часто встречаются делеция в экзоне 19 (del19) и точечная мутация L858R в экзоне 21 [6]. Однако этими вариантами мутации в гене EGFR не ограничиваются. В каталоге соматических мутаций при злокачественных новообразованиях (COSMIC – Catalogue of Somatic Mutations in Cancer), крупнейшей открытой базе данных [7], на май 2016 г. зарегистрировано приблизительно 16 тыс. мутаций EGFR. В соответствии с этой базой данных описано 594 различных типа мутаций EGFR. Среди них 93% представлены в первых четырех экзонах (18–21) гена, кодирующего тирозинкиназный домен.

Частота объективных ответов (ОО) в проспективных исследованиях больных НМРЛ с наличием наиболее частых соматических мутаций колеблется от 55 до 91% [8]. Причина столь высокой вариабельности частоты ОО и времени до прогрессирования заболевания неизвестна. В ряде исследований есть указания на то, что демографические характеристики могут быть связаны с длительностью ответа на терапию. Так, если в исследовании EUROTAC, изучавшем эффективность эрлотиниба на европейской популяции больных раком легкого с наличием мутации EGFR, медиана времени без прогрессирования составила 9,7 месяца [9], то в аналогичном исследовании OPTIMAL в азиатской популяции тот же показатель составил 13,1 месяца. Подобным же образом различается эффективность эрлотиниба для женщин и мужчин. Причина этого феномена не изучена. Эффективность ИТК первого поколения в прямых сравнительных исследованиях не изучалась. Опубликованы результаты непрямого сравнительного анализа данных исследований OPTIMAL (эрлотиниб) и IPASS (гефитиниб), в котором указывается на более высокую эффективность эрлотиниба в отношении выживаемости без прогрессирования и его более высокая ценовая эффективность по сравнению с гефитинибом [10, 11].

Еще в более широком диапазоне варьируется эффективность ИТК при различных мутациях EGFR. Делеция в 19-м экзоне (Del19) и точеч...

А.В. Смолин, Е.В. Крюков, А.В. Конев, С.Н. Николаева, Ю.Е. Шаманская, А.В. Горбачева, А.Г. Матвеев