Опыт использования пэгвисоманта в комбинированном лечении акромегалии

Обоснование. Акромегалия представляет собой тяжелое полиорганное заболевание, жизненный прогноз которого зависит от своевременной диагностики и адекватности лечебного пособия. В статье представлены предварительные результаты ис-
пользования пэгвисоманта в комплексном лечении акромегалии, а также данные о комбинированных схемах медикаментозной терапии, повышающих эффективность лечения и реализующих персонализированный подход к лечению акромегалии.
Методы. В проспективное исследование были включены 15 больных акромегалией (4 мужчины и 11 женщин) с сохраняющейся активностью заболевания, несмотря на проведенное оперативное лечение и длительный прием аналогов соматостатина 1-й генерации (АС1). Всем пациентам предварительно было проведено лабораторно-инструментальное обследование (определение уровней гормона роста, инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1), печеночных ферментов, сахара крови, магнитно-резонансной томографии головного мозга с контрастным усилением). Для достижения контроля в дополнение к АС1 был добавлен пэгвисомант в дозе 10 мг п/к ежедневно, который больные получали в течение 1–4 месяцев.
В работе анализируются первые итоги относительно эффективности, безопасности и переносимости пэгвисоманта. Проведен сравнительный анализ эффективности и переносимости используемых комбинированных схем медикаментозной терапии.
Результаты. Представленная группа больных исходно отличалась ранним возрастом диагноза, большими размерами опухоли с высокой секреторной активностью и низкой чувствительностью к АС1. На фоне приема пэгвисоманта положительный эффект был достигнут 8 (53%) из 15 пациентов: у 5 больных отмечена биохимическая ремиссия, у 3 выявлено снижение уровня ИРФ-1 индекса на 27–49% от исходного. Препарат обладает хорошей переносимостью с минимальной выраженностью побочных эффектов. Обсуждаются возможности различных схем комбинированного лечения при наличии резистентности к АС1 в зависимости от рецепторного фенотипа и выраженности метаболических нарушений.
Заключение. Предварительные результаты свидетельствуют, что использование пэгвисоманта в комбинации с АС1 позволяет повышать эффективность медикаментозного пособия и приверженность пациентов лечению.

Введение

Акромегалия представляет собой тяжелое полиорганное заболевание, жизненный прогноз которого зависит от своевременной диагностики и адекватности лечебного пособия. Выраженность клинических проявлений данной патологии зависит от возраста диагноза, уровня секреторной активности опухоли, особенностей ее патоморфологического строения, величины масс-эффекта и длительности активной стадии. Чем дольше экспозиция избыточной продукции гормона роста (ГР) и инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1), тем выше коморбидность заболевания, проявляющаяся развитием сердечно-сосудистой патологии, артериальной гипертензии, респираторной недостаточности, артропатии, сахарного диабета (СД), доброкачественных и злокачественных неопластических процессов, негативно влияющих на качество и продолжительность жизни пациентов [1, 2]. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения от 2017 г., ГР-секретирующие аденомы включают несколько гистологических подтипов, различающихся морфологическим строением, клиническими проявлениями и биологическим поведением [3]. Среди «чистых» соматотропином выделяют густогранулированные аденомы, редкогранулированные аденомы и промежуточный тип аденом. Смешанные аденомы подразделяются на соматопролактиномы, маммосоматотропиномы. К более редко встречающимся ГР-секретирующим аденомам относятся аденомы из ацидофильных стволовых клеток, плюригормональные аденомы и «молчащие» соматотропные аденомы. Густо- и редкогранулированные опухоли встречаются в 40 и 30% случаев соответственно. При этом редкогранулированные аденомы отличаются большим размером, меньшей экспрессией 2а-подтипа соматостатиновых рецепторов (ССР, 50 против 100%) и более высоким пролиферативным индексом Ki-67. По данным J. Brzanaс et al., в редкогранулированных опухолях пролиферативный индекс >3% наблюдался в 67% случаев, тогда как в густогранулированных аденомах в 89% случаев Ki-67 составил <3%. В результате повышенной пролиферативной активности редкогранулированные аденомы, как правило, требуют более агрессивного лечебного подхода с участием полидисциплинарной команды нейрохирургов, радиологов, эндокринологов. При этом медикаментозная терапия обычно носит комбинированный характер и отличается большей резистентностью по сравнению с густогранулированными аденомами [4].

Промежуточный тип гранулированных соматотропином по своему клиническому поведению сходен с густогранулированными аденомами. Низкодифференцированные опухоли (ацидофильные аденомы из стволовых клеток, плюригормональные аденомы, а также «молчащие» соматотропные аденомы) заведомо отличаются агрессивным поведением и инвазивным ростом. Все это подчеркивает исключительную важность проведения иммуногистохимического исследования оперативно удаленного материала для уточнения клинического прогноза и определения тактики вторичного лечебного пособия [5].

Существующее многообразие рецепторных фенотипов ГР-секретирующих аденом определяет сложность подбора персонализированной медикаментозной терапии для достижения биохимической ремиссии. Определенные трудности для клиницистов привносит запоздалый характер диагностики заболевания и наличие у вновь выявленных больных множественных необратимых органных и метаболических осложнений, выраженность которых требует учета и дополнительной лечебной коррекции. Все это объясняет современную тенденцию развития мультидисциплинарного и мультимодального подходов к лечению акромегалии с привлечением разнонаправленных лекарственных препаратов и комбинированных схем фармакотерапии, повышающих эффективность и безопасность длительной курации [6, 7].

Согласно международному консенсусному соглашению, регламент лечебного пособия при акромегалии включает три основные лечебные модальности (оперативное лечение, медикаментозную терапию и лучевое лечение) в различном сочетании. Методом выбора является транссфеноидальная аденомэктомия, эффективность которой зависит от размеров опухоли, степени ее инвазивности и опыта нейрохирурга. При микроаденомах радикальная аденомэктомия достигается в 80% случаев, в то время как при макроаденомах хирургическая курация наблюдается примерно в 50% случаев, что требует облигатного подключения вторичной фармакотерапии. Первичная медикаментозная терапия назначается гораздо реже – как правило, в случаях выявления противопоказаний для оперативного вмешательства из-за периоперационного риска и необходимости предоперационной подготовки для улучшения соматического статуса. Лучевая терапия как третья линия лечения назначается при агрессивных опухолях, резистентных к хирургическому и лекарственному пособиям [8].

Следует отметить, что линейка лекарственных препаратов, используемых при акромегалии, постоянно расширяется и в настоящее время включает аналоги соматостатина 1-й генерации – АС1 (продленные формы октреотида и ланреотида), аналоги соматостатина 2-й генерации (продленные формы пасиреотида), неселективные и селективные агонисты дофаминергических рецепторов (бромокриптин, каберголин), блокаторы рецепторов ГР (пэгвисомант).

В настоящее время АС1 являются первой линией первичной или вторичной медикаментозной терапии. Эти препараты преимущественно воздействуют на 2а-подтип ССР и обеспечивают нормализацию уровней ГР и ИРФ-1 в неселективной группе примерно в 30–50% случаев. Антитуморозный эффект препаратов с уменьшением опухолевого объема более 20–25% от исходного наблюдается у 63–66% больных. Как свидетельствуют литературные данные, биохимическая чувствительность к АС может служить предиктором рецепторного фенотипа аденоматозных клеток. Наибольшая чувствительность к АС1 наблюдается при густогранулированных эозинофильных аденомах, экспрессирующих 2а-подтип ССР. Напротив, редкогранулированные аденомы, образу...

3%.>

Е.В. Пронин, М.Б. Анциферов, Т.М. Алексеева, В.С. Пронин