Опыт использования селуметиниба у пациентки с нейрофиброматозом 1 типа с неоперабельной плексиформной нейрофибромой малого таза: клинический случай

Нейрофиброматоз 1 типа (НФ1) – полисистемное генетическое заболевание с опухолевым синдромом, связанное с мутациями в гене NF1, которое манифестирует в раннем возрасте и прогрессирует в процессе жизни. У 30–50% пациентов с НФ1 отмечаются плексиформные нейрофибромы (ПН), которые вызывают нарушения функции нервов и разрушение костной ткани, препятствуют нормальному росту и развитию области, в которой они локализованы, приводят к развитию хронического болевого синдрома и значительным косметическим дефектам. Хирургическое удаление ПН может быть сопряжено с высоким риском для жизни, частыми послеоперационными рецидивами, а в некоторых случаях вообще невозможно. С 2020 г. одобрен в FDA, а в России в 2021 г. в качестве монотерапии симптоматических, неоперабельных ПН у пациентов детского возраста с НФ1 старше 3 лет зарегистрирован препарат селуметиниб, который является пероральным высокоселективным ингибитором MEK1/2, позволяющим уменьшить объем или стабилизировать рост ПН, сократить частоту осложнений со стороны внутренних органов и значительно улучшить качество жизни пациентов. В настоящей публикации представлено клиническое наблюдение пациентки с неоперабельной ПН малого таза, получавшей таргетную терапию препаратом селуметиниб с положительным эффектом.

Обоснование

Нейрофиброматоз 1 типа (НФ1) – одно из наиболее распространенных генетических заболеваний с опухолевым синдромом, связанное с мутациями в гене NF1, картированного на хромосоме 17 в положении q11.2. Белковый продукт гена, нейрофибромин, является опухолевым супрессором и играет важную роль в нормальной регуляции клеточной пролиферации и дифференциации через сигнальный путь RAS-RAF-MEK-ERK. Экспрессия нейрофибрамина наиболее выражена в головном и спинном мозге и периферической нервной системе [1, 2]. НФ1 характеризуется аутосомнодоминантным типом наследования и полной пенетрантностью к возрасту 20 лет. Около 50% случаев НФ1 являются наследственными, а 50% связаны с новыми мутациями у пациентов без семейного анамнеза заболевания. Частота встречаемости НФ1 в популяции составляет 1 на 3000 новорожденных и не зависит от этнической принадлежности и пола. НФ1 является полисистемным заболеванием, которое, как правило, манифестирует в раннем возрасте и прогрессирует в процессе жизни [3–5]. НФ1 характеризуется наличием гиперпигментированных пятен на коже (>99%), веснушчатостью в подмышечной и паховой областях (85%), развитием множественных кожных и подкожных нейрофибром (98%), реже – плексиформных нейрофибром (30–50%), аномалиями костной системы (12,2%), гамартомами радужной оболочки глаза (>95%), глиомами зрительных нервов (15–20%), задержкой психоречевого и психомоторного развития (4–67%) [6–9].

Плексиформные нейрофибромы (ПН) – доброкачественные опухоли, развивающиеся из оболочки нервов, включающие множество нервных волокон и другие ткани. ПН могут достигать больших размеров и приводить к хроническим болям, онемению и/или параличу мышц, разрушению костной ткани, значительным косметическим дефектам, препятствуя нормальному росту и развитию области, в которой они локализованы. К осложнениям ПН со стороны внутренних органов относятся: поражение сердечно-сосудистой системы (врожденные пороки сердца, гипертрофические кардиопатии), органов дыхания (обусловлены наличием сколиоза, кифоза, непосредственно ПН), изменения со стороны желудочно-кишечного тракта (кровотечения, боли в животе, запоры, кишечная непроходимость), поражение мочеполовой системы (врожденные аномалии, новообразования, механическое сдавление ПН). До 10% случаев ПН имеют риск трансформации в злокачественные опухоли оболочек периферических нервов (ЗООПН) [7, 10–13]. Новообразования являются основной причиной смерти пациентов с НФ1 с риском летального исхода 4% к возрасту 20 лет (95% доверительный интервал – ДИ 2,5–6,6%). Частота встречаемости опухолей центральной нервной системы и лейкозов у пациентов с НФ1 соответственно в 5 и 7 раз выше, чем в общей популяции, ЗООПН выявляются в 6–10% случаев, рабдомиосаркомы и другие саркомы мягких тканей – в 1,4–6% [14, 15].

Основным методом лечения ПН является хирургическое удаление, которое может быть сопряжено с высоким риском, частыми послеоперационными рецидивами (20–67,7%), а в некоторых случаях вообще невозможно [16–18]. В качестве консервативной терапии ПН до 2020 г. off-lable использовались различные препараты: кетотифен, фенибут, лидаза, интерферон-альфа, ингибитор VEGF (бевацизумаб), ингибиторы тирозинкиназы (эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб), мультикиназный протеинкиназный ингибитор (сорафениб), ингибиторы mTOR (сиролимус,

Донюш Е.К., Жиронкина А.Б.