Фарматека №8 (301) / 2015
Опыт лечения больных метастазами колоректального рака: иринотекан+ралтитрексед (2-я линия химиотерапии)
Отделение химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Москва
Приведены данные по изучению эффективности и токсичности комбинации иринотекан и ралтитрексед для больных колоректальным раком с метастазами во 2-й линии химиотерапии. Контроль болезни был достигнут 79,2% больных. Медиана времени до прогрессирования составила 4,6 месяца, медиана общей выживаемости – 23,1. Токсичность 3–4-й степеней не превышала 14%. Описанный режим может служить альтернативой стандартным комбинациям во 2-й линии противоопухолевой терапии диссеминированного колоректального рака. Представлен клинический случай эффективного применения комбинации иринотекан и ралтитрексед.
Вструктуре онкологической заболеваемости колоректальный рак (КРР) занимает 3-е место в мире после рака легкого и рака молочной железы. В 2012 г. зарегистрировано около 1 млн 400 тыс. новых случаев КРР и около 700 тыс. смертей от этого заболевания [1].
В России отмечается ежегодное увеличение заболеваемости КРР при относительно стабильном уровне смертности [2]. Среди лиц с впервые установленным диагнозом КРР удельный вес пациентов с IV стадией заболевания составляет 27,6% для рака ободочной кишки, 23,7% для рака прямой кишки. В различные сроки после удаления первичной опухоли метастазы выявляются почти у 50% больных [3]. Таким образом, более чем половине больных раком толстой кишки в различные сроки показано проведение системного противоопухолевого лечения по поводу диссеминированного процесса.
Появление в 1960-х гг. фторурацила (ФУ) – непрямого ингибитора тимидилат синтетазы – позволило увеличить медиану выживаемости больных диссеминированным КРР с 6 месяцев при симптоматической терапии до 11, а при длительных инфузиях препарата – до 14 месяцев [4].
Подробное изучение механизма действия ФУ и понимание роли подавления тимидилат синтетазы (ТС) в реализации противоопухолевого эффекта привели к созданию прямого ингибитора ТС – ралтитрекседа. В клетке препарат проходит стадию полиглютамизации с помощью фермента фолилполиглютаматсинтетазы (ФПГС), образованный комплекс ралтитрексед-полиглютамат подавляет активность ТС в 100 раз более эффективно, чем неглютамизированный ралтитрексед. Время внутриклеточной жизни комплексного соединения составляет более 24 часов [5]. На основании данных предклинических исследований и результатов I–II фаз определен оптимальный режим введения препарата в дозе 3 мг/м2 путем 15-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели [5, 6].
В рандомизированных исследованиях III фазы по сравнению ралтитрекседа и ФУ не было получено статистически достоверных различий в частоте объективных ответов, медианах времени до прогрессирования и общей выживаемости. Следует отметить лучшее качество жизни больных в группе ралтитрекседа. Так, клинически значимые побочные эффекты (III–IV степеней) были достоверно выше в группе ФУ/ЛВ (кальциум фолинат): стоматиты – 16 против 2% (р<0,0001), лейкопении 13 против 6% и диареи 19 против 10%. Терапия ралтитрекседом вызывала несколько большее число анемий и астений. Повышение уровня печеночных трансаминаз в группе ралтитрекседа (13%) обратимо и клинически не значимо [5, 7, 8]. Из приведенных выше данных следует, что ралтитрексед при равной лечебной эффективности с ФУ обладает более благоприятным токсическим профилем.
Представляется важным применение ралтитрекседа больными КРР, имеющими повышенный риск кардиоваскулярных осложнений. Проведенный анализ (The COMET study) показал эффективность и безопасность терапии ралтитрекседом больных, ранее получавших химиотерапию с включением ФУ, имеющих в анамнезе состоявшиеся эпизоды развития кардиологической токсичности либо повышенный риск развития кардиоваскулярных осложнений [9].
В отделении химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей РОНЦ им Н.Н. Блохина проведены исследования по применению ралтитрекседа в комбинации с различными препаратами группы фторпиримидинов больными КРР с метастазами в 1-й линии химиотерапии. При применении режима ралтитрексед+ФУ (болюсно) объективный контроль болезни был достигнут в 58,5%. Медиана времени до прогрессирования составила 6,9 месяца. При использовании режима ралтитрексед+капецитабин частота частичного регресса (ЧР) составила 36,1%, длительной стабилизации (СТ [>6 месяцев]) – 38,9%, медиана времени до прогрессирования – 6,9 месяца. При применении режима ралтитрексед+фторафур общая частота лечебного эффекта составила 59,1% (ЧР – 36,4%, СТ>6 месяцев – 22,7%), медиана времени до прогрессирования – 8,6 месяца. При использовании комбинации ралтитрекседа с фторпиримидинами отмечена незначительная частота гематологической и гастроинте...
