Особенности метаболизма дегидроэпиандростерона и современные возможности его использования для коррекции нарушений репродуктивной функции

Цель исследования. Представить характеристику метаболизма дегидроэпиандростерона (ДГЭА), рассмотреть видовые различия в синтезе ДГЭА.
Материал и методы. В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей, найденных в Pubmed по данной теме, опубликованных за последние годы.
Результаты. Доказана определяющая роль ДГЭА как источника образования биологически активных половых стероидов – тестостерона и эстрогенов в периферических тканях. Рассматривается биодоступность и возможные механизмы действия ДГЭА. В экспериментальных и клинических исследованиях выявлена более высокая биодоступность ДГЭА при трансдермальном введении по сравнению с его приемом per os.
Заключение. Большинство современных исследований у мужчин и женщин демонстрируют выраженную зависимость биодоступности ДГЭА в организме в виде водного геля водонерастворимых стероидов. В работе представлена разработанная авторами технология трансдермального введения в виде водного геля водонерастворимых стероидов С18, С19 и С21 ряда с использованием в качестве карьера деацетилированного хитина (хитозана), что позволяет существенно снизить дозу вводимого гормона.

Последние 50 лет ознаменованы огромными достижения­ми в эндокринологии, первоосновой которых является биохимия гормонов. Она стала общебиологической наукой. К середине 50-х годов прошлого века были выделены из биологических сред животных и человека практически все стероиды надпочечников и половых желез. Расшифрована их химическая структура, уста­новлена последовательность их биосинтеза, изучен метаболизм, охарактеризована их биологическая активность. Раскрыты принци­пиальные механизмы управления синтезом и секрецией стероидных гормонов.

Достаточно широко изучено поведение гормонов на протяжении всей жизни человека. Продукция некоторых гормонов, например, кортизола, с возрастом не изменяется (он обеспечивает жизнеспо­собность организма). Секреция других гормонов, таких как гормон роста и дегидроэпиандростерон (ДГЭА), эстрогены и андрогены при старении снижается. Любые болезни, стрессорные ситуации ускоряют процесс снижения их продукции аденогипофизом и надпочечниками. Это приводит к дисбалансу циркулирующих гормонов и тем самым к нарушению регуляции катаболического и анаболического векторов обмена.

Изучено поведение циркулирующих надпочечниковых анд­рогенов в различные периоды жизни, высокая секреция в первые два месяца после рождения, «выключение» их продукции до начала пубертата, стремительное нарастание их уровня в крови к 30 го­дам, а затем неуклонное возрастное падение со скоростью 60 нг/мл/год. Такая возрастная динамика ДГЭА была и во многом остается и теперь интригующей биологической загадкой для иссле­дователей. Вторая загадка состоит в том, что мы не можем объяснить, почему ДГЭА и его сульфатная форма продуцируются надпочечниками к 30 годам в таких огромных количествах (до 40 мг/сут.), намного превышая продукцию кортизола и всех других адреналовых стероидов, вместе взятых.

Необходимо также помнить об особенностях стероидогенеза надпочечников плода, вырабатывающих огромное количество ДГЭА, который, поступая в плаценту матери, обеспечивает образование гормона беременности – эстриола, формируя фетоплацентарную систему.

Теперь признана общебиологическая закономерность – ДГЭА вырабатывают надпочечники только представителей отряда приматов, то есть человека, высших и низших обезьян. Адреналовые железы всех других животных его практически не производят. У человека, обезьян и других млекопитающих определенные структуры мозга синтезируют de novo ДГЭА и его предшественники – прегненолон, прегненолон-сульфат, прогестерон, 17-гидроксипрегненолон и другие стероиды, которые обозначены как нейростероиды, и значение их в функции мозга пока мало изучено.

ДГЭА обоснованно рассматривается как естественный антагонист кортизола по их разнонаправленному влиянию на иммунную систему и функцию мозга, в частности на гиппокамп.

ДГЭА и его сульфатная форма (ДГЭАС) синтезируются сетчатой зоной коры надпочеч­ников. Из всех стероидов ДГЭАС циркулирует в периферической крови в наибольшей концентрации (рис. 1).

Образование и метаболизм ДГЭА

Синтез ДГЭА и его сульфатной формы происходит в надпочечниках, и только небольшая часть (около 8–10%) образуется гонадами [1, 2]. Как и все другие стероиды, он образуется из холестерина или de novo из ацетата. Помимо стероидсекретирующих желез, ДГЭА синтезируется de novo и метаболизируется в мозге, поэтому его относят к нейростероидам [3]. На модели старых самцов M. Rhesus с очень низким уровнем ДГЭА мы показали стойкое продолжительное прямое активирующее влияние малых доз вводимого ДГЭА на высшую нервную деятельность с резким повышением двигательной активности и пищевой мотивации [4].

В отличие от сульфатной формы, свободный ДГЭА цирку­лирует в крови в значительно меньшей концентрации, в пределах 14–50 нмоль/л. Возрастная динамика свободного ДГЭА такая же, как и у сульфата стероида. К 80 годам его уровень не превышает 5 нмоль/л (рис. 2). Метаболический клиренс свободной формы составляет 1700 л/день.

В молодом возрасте его продукция колеблется от 2 до 7 мг/сут., а период полураспада не превышает 8–30 минут. Специфические рецепторы к ДГЭА не идентифицированы. Возрастное падение продукции ДГЭА приводит к дисбалансу соотношения ДГЭА/кортизол.

ДГЭАС и его свободная форма – взаимно превращающиеся стероиды. В этом принимает участие сульфатаза, которая присутствует в самых различных тканях, и сульфотрансфераза, которая представлена в стероид-секретирующих железах, в печени, жировой ткани и в меньшей степени в мышцах и мозге.

У женщин в пери­ферических тканях до наступления менопаузы 75% всех цирку­лирующих в крови эстрогенов образуются из надпочечниковых андрогенов, а в период после менопаузы – практически 100%.

Целенаправленными исследованиями группы проф. F. Labrie [5] была доказана определяющая роль ДГЭА как источника (предшественника) экстрагонадного образования биологически активных половых стероидов – тестостерона,

Гончаров Н.П., Дедов И.И., Кация Г.В., Гависова А.А., Сухих Г.Т.