Фарматека №4 / 2021
Особенности метаболомики кортикостероидов у больных синдромом Кушинга с односторонними и двусторонними образованиями коры надпочечников
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия
Обоснование. Возможность использования методов хроматографии для определения широкого спектра стероидных гормонов коры надпочечников в крови и в моче позволила выявить особенности метаболомики глюкокортикостероидов (ГКС) у больных синдромом Кушинга (СК) с односторонними и двусторонними образованиями коры надпочечников и сопоставить полученные данные с особенностями течения заболевания.
Цель исследования: изучить метаболомику ГКС у больных СК с односторонними и двусторонними образованиями коры надпочечников для оптимизации диагностики и тактики ведения.
Методы. Состояние систем гипофиз–кора надпочечников и ренин–альдостерон оценивалось методами иммунохимического анализа с использованием функциональных проб. Метаболомика ГКС биологических жидкостей изучалась с применением методов высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и газовой хромато-масс-спектрометрии (ГХ-МС). Статистическая обработка полученных результатов осуществлена с применением пакета программ для статистического анализа Statistica for Windows (версия 10).
Результаты. Обследованы 36 пациентов с СК: 8 – с билатеральной макронодулярной гиперплазией коры надпочечников
(БМГН), 9 – с двусторонней аденомой коры надпочечников (ДАН) и 19 – с солитарной (односторонней) аденомой коры надпочечников (САН). У больных СК с БМГН выявлены признаки недостаточности 21-гидроксилазы по данным иммуноферментного анализа и ГХ-МС, увеличение андрогенной, минералокортикоидной и снижение глюкокортикоидной функций коры надпочечников (КН) по сравнению с показателями пациентов с САН. У больных СК с ДАН экскреция с мочой основных андрогенов, прогестагенов, тетрагидрометаболитов кортизола, кортизона и кортикостерона не отличалась от показателей больных СК с САН, а экскреция с мочой тетрагидро-11-дезоксикортизола (ТНS) была снижена. У больных СК с САН получены выраженные признаки недостаточности 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (11β-ГСДГ) 2-го типа по данным ВЭЖХ и ГХ-МС, что свидетельствует о выработке активных ГКС в большей степени, чем у больных БМГН. Клиническая картина СК развивается быстрее и выражена значительнее у больных СК с САН по сравнению с таковыми других групп с СК. Значительное увеличение экскреции с мочой THS (более 485 мкг/с), наличие признаков недостаточности фермента 11β-гидроксилазы предполагают наличие злокачественного потенциала у ряда пациентов с СК с БМГН.
Заключение. У больных СК с односторонними и двусторонними образованиями КН хроматографическими методами выявлены существенные различия в метаболизме андростендиона, тетрагидрометаболитов кортизола и кортикостерона. У пациентов с СК с БМГН выявлены признаки недостаточности 21-гидроксилазы, увеличение минералокортикоидной функции коры надпочечников и наиболее высокая экскреция андрогенов с мочой в сравнении с САН. Увеличение экскреции с мочой THS более 485 мкг/сут указывает на возможность наличия злокачественного потенциала у ряда пациентов с СК с БМГН.
Введение
Кортикотропин-независимый синдром Кушинга (СК) развивается вследствие длительного воздействия избытка глюкортикостероидных гормонов (ГКС) и составляет 10−20% всех случаев эндогенного гиперкортицизма [1]. Диагностика первичного гиперкортицизма классическими методами представляет собой многоэтапный процесс и не позволяет быстро определить форму заболевания ввиду отсутствия специфических биохимических маркеров. С помощью хроматографических методов диагностики была установлена связь между особенностями стероидогенеза и функциональной активностью образований коры надпочечников (ОКН) [2]. В проведенных ранее работах с применением методов хроматографии были определены дифференциально-диагностические признаки, характерные для СК: снижение экскреции с мочой метаболитов андростендиона и дегидроэпиандростерона (DHEA), снижение активности 11β-гидроксистероиддегидрогена-зы (11β-ГСДГ) 2-го типа и увеличение активности 5β-редуктазы [3, 4]. СК может быть обусловлен гиперплазией, аденомой и в редких случаях карциномой коры надпочечников [5]. Двусторонние поражения надпочечников, протекающие с СК, являются следствием таких заболеваний, как кортикотропин-независимая билатеральная макронодулярная гиперплазия коры надпочечников (БМГН), двустороннее первично-пигментированное заболевание коры надпочечников, изолированное микронодулярное заболевание коры надпочечников, солитарная функционирующая аде-нома в сочетании с нефункционирующей контралатеральной аденомой коры надпочечников [6–8]. Описаны единичные случаи двусторонних кортизол-продуцирующих аденом [9]. Анализ 16 стероидов плазмы крови больных БМГН методом жидкостной хромато-масс-спектрометрии выявил повышение уровней 11-дезоксикортизола, кортикостерона, 11-дезоксикортикостерона, 18-гидроксикортизола, альдостерона по сравнению с группой контроля (ГК), в то время как прогестерон, DHEA, DHEA-сульфат были снижены [10]. У больных СК с БМГН авторы получили увеличение уровней ГКС, альдостерона и 18-OHB в сыворотке крови по сравнению с пациентами с СК с САН [10].
Цель исследования: в представленной работе проведен сравнительный анализ клинической картины и лабораторных показателей, полученных методами хроматографии от пациентов с СК с одиночными и двусторонними ОКН.
Методы
Обследованы 36 пациентов, сопоставимых по возрасту и индексу массы тела (ИМТ), с кортикотропин-независимой формой СК. Больные были распределены в три группы на основании данных обследования надпочечников с помощью мультиспиральной компьютерной томографии и результатов гистологического анализа послеоперационного материала [11]. В ходе морфологического анализа тканей ОКН оценивали размер и полиморфизм клеток и ядер, наличие митозов, некрозов, инвазию в капсулу и сосуды. Злокачественный потенциал (ЗП) определялся на основании критериев световой микроскопии по шкале L.M. Weiss [12]. Диагноз аденомы КН устанавливали при наборе менее 3 баллов по шкале L.M. Weiss.
Восемь больных составили группу СК с БМГН, девять вошли в группу СК с ДАН. Группа сравнения представлена 19 больными СК с САН без ЗП по шкале L.M. Weiss. В ГК вошли 22 здоровых донора. ИМТ пациентов с СК с САН составил 27,7 (24,2–29,1) кг/м2, ИМТ больных СК с ДАН был 28,9 (25,6–31,8) кг/м2, ИМТ пациентов с СК с БМГН – 30,7 (28,4–32,4) кг/м2.
Средний возраст составил 53 (35–65) года. Диагноз СК устанавливался согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов по диагностике эндогенного гиперкортицизма [13]. Для определения уровней адренокортикотропного гормона (АКТГ) в плазме крови, кортизола в 9,00 (Ку), в 20,00 (Кв) и после подавляющего дексаметазонового теста с 1 и 2 мг, дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) в сыворотке крови, свободного кортизола слюны (СКС) в 23 часа, свободного кортизола в моче (СКМ) был использован метод иммунохемилюминисцентного анализа. Иммуноферментн...
