Особенности метилирования генов НОХА10 и НОХА11 у пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия и неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения в анамнез

Цель. Оценить метилирование промоторов генов НОХА10 и НОХА11 у пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия и неудачными попытками ЭКО в анамнезе.
Материалы и методы. У 47 пациенток перед программой ЭКО проводилась пайпель-биопсия эндометрия с оценкой метилирования промоторов генов НОХА10 и НОХА11. В зависимости от исхода следующей после проведения пайпель-биопсии программы ЭКО пациентки были разделены на 2 группы: группа 1 – пациентки, у которых беременность наступила; группа 2 – пациентки, у которых беременность не наступила.
Результаты. В ходе исследования было проанализировано метилирование 23 CpG-островков промоторного участка гена HOXA10 и 15 CpG-островков гена HOXA11. В исследуемых группах не выявлено статистически значимого различия метилирования ни для одного из CpG-островков НОХА10 и НОХА11.
Заключение. Полученные результаты позволяют предположить, что метилирование генов HOXA10 и HOXA11 является довольно консервативным параметром и, по-видимому, не вносит вклада в определение исходов программ ЭКО у пациенток исследуемой группы.

По данным Всемирной организации здравоохранения, женское бесплодие в общей структуре бесплодия составляет от 8 до 29% и не имеет тенденции к снижению во всем мире [1]. При стабильной частоте традиционных вариантов бесплодия – эндокринный, трубно-перитонеальный, мужской фактор – существенно возросла роль его сочетанных форм [2]. По данным ASRM (American Society for Reproductive Medicine), по крайней мере 25% бесплодных пар имеют более одной причины бесплодия, причем проблемы могут быть у каждого из супругов, и у одного из супругов одновременно может быть несколько проблем [3]. Выявить причину бесплодия может быть достаточно трудно, поскольку встречаются различные комбинации факторов бесплодия, а также существует вероятность, что за диагностированной патологией скрывается еще и неустановленная причина [4]. Кроме того, в ряде случаев после полного клинико-лабораторного обследования причина бесплодия остается невыявленной, и пара считается здоровой. В таком случае говорят о бесплодии неясного генеза, или идиопатическом бесплодии, доля которого в структуре бесплодия может составлять 10–30% [5]. По данным ASRM, причину бесплодия не удается выявить у 10% бесплодных пар. В случае бесплодия неясного генеза нет единого алгоритма дальнейшего диагностического поиска проблемы, что объясняет совершенно различную тактику ведения: от выжидательной тактики (контролируемая индукция овуляции, внутриматочная инсеминация) до сложных протоколов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [6, 7]. Таким образом, бесплодие неясного генеза является серьезной проблемой современной репродуктологии.

Отдельно необходимо отметить, что ряд супружеских пар с уже установленной причиной бесплодия, требующей применения методов ВРТ, не достигают наступления желанной беременности даже после повторных попыток ЭКО. Проблема повторных неудач имплантации, к которым относят не менее 3 неудачных циклов ЭКО с переносом 1 или 2 морфологически нормальных эмбрионов в каждом цикле, очень актуальна в настоящее время, поскольку, несмотря на совершенствование диагностических методов и ВРТ, остается до сих пор нерешенной [8, 9]. Причины неудачных попыток ЭКО с переносом эмбрионов могут быть отнесены либо к неспособности эмбрионов к имплантации в эндометрий (эмбриональный фактор), либо к снижению рецептивности эндометрия (маточный фактор) [10, 11, 12, 13]. Под рецептивностью эндометрия в литературе понимают способность эндометрия принять внедряющуюся бластоцисту. Известно, что перенос эмбриона без генетических аномалий после проведения преимплантационного генетического скрининга во многих случаях не заканчивается наступлением беременности, что может свидетельствовать о маточном факторе бесплодия в связи с нарушением рецептивности эндометрия [12].

Имплантация эмбриона является сложным многостадийным процессом. Эмбрион может имплантироваться только в подготовленный эндометрий, что возможно только в определенный период менструального цикла, называемый «окном имплантации» (6–8 день после пика ЛГ и овуляции). Успешность имплантации эмбриона во многом зависит как от качества самого эмбриона, так и от морфофункционального состояния эндометрия. Морфологические изменения эндометрия наравне с экспрессией определенных факторов (гормонов, цитокинов, молекул адгезии, факторов роста и др.) в эндометрии в этот период являются определяющими для формирования полноценного «окна имплантации» и последующей успешной имплантации бластоцисты. Данные факторы были названы «маркерами эндометриальной рецептивности», к которым относятся различные инструментальные и лабораторные показатели, изменения которых могут повлиять на клинические исходы ЭКО, оцениваемые по частоте наступления беременности [13, 14].

Было выявлено, что в рецептивности эндометрия важную роль могут играть рецепторы эстрогенов и прогестерона. Также выявлен специфический ультраструктурный маркер «окна имплантации» – выросты на поверхности эндометрия (пиноподии), возникающие в середине лютеиновой фазы. Существует ряд доказательств, что начальные процессы прикрепления (адгезии) бластоцисты к эндометрию происходят именно на поверхности пиноподий [15]. Однако в литературе многократно описаны случаи нормальной ультраструктуры поверхности эпителиальных клеток у пациенток с неудачными попытками ЭКО, поэтому образование пиноподий не может быть единственным маркером, характеризующим рецептивность эндометрия [13]. Другими маркерами имплантации являются белки клеточной адгезии, включая интегрины и селектины, способствующие прикреплению эмбриона к эндометрию [16]. Однако, несмотря на то, что в литературе имеются данные об успешном применении определения интегринов в качестве маркеров «окна имплантации», не все исследователи согласны с необходимостью их определения в клинической практике [15]. Многие специалисты считают целесоо...

Князева Е.А., Кузнецова М.В., Шубина Е.С., Гольцов А.Ю., Донников А.Е., Калинина Е.А.