Отсрочка начала адъювантной химиотерапии у больных ранним раком молочной железы: причины и последствия

Адъювантная химиотерапия (АХТ) рака молочной железы (РМЖ) успешно применяется в составе комплексного лечения на протяжении нескольких десятилетий. Представление о РМЖ как о системном заболевании позволило выработать оптимальные алгоритмы лечения, включающие как локальные методы контроля заболевания, такие как хирургический этап и лучевая терапия, так и системное лекарственное лечение. Эффективность адъювантной системной терапии в увеличении общей и безрецидивной выживаемости не подвергается сомнению, однако оптимальные сроки начала АХТ после радикального хирургического лечения на сегодняшний день достоверно не определены. Многие факторы, такие как возраст, коморбидность, тип хирургической операции, а также приверженность пациента лечению, могут вызывать задержку проведения ХТ. Мы проанализировали наиболее крупные исследования в этой области, чтобы получить представление о том, какие причины могут вызывать задержку проведения адъювантного лечения, а также каковы последствия такой задержки для пациента в долгосрочной перспективе.

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) на протяжении многих десятилетий занимает лидирующие позиции в заболеваемости и смертности среди женщин по всему миру. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2020 г. было зарегистрировано свыше 2,2 млн случаев этого заболевания и около 685 тыс. женщин умерли от РМЖ [1]. Несмотря на это, успехи в системном лечении РМЖ, раннее выявление опухоли, в т.ч. благодаря скрининговым мероприятиям, а также более глубокое понимание биологии злокачественного процесса позволили снизить смертность от РМЖ в странах с высоким уровнем дохода на 40% за период с 1980-х до 2020 г. [1]. Успех в лечении РМЖ складывается из нескольких аспектов, важнейшими из которых являются выявление опухоли на ранних стадиях, а также обоснованное сочетание локальных и системных методов лечения. Благодаря стремительному развитию и применению лекарственной терапии РМЖ удалось существенно снизить риск прогрессирования заболевания и улучшить долгосрочную выживаемость больных по сравнению с использованием только локальных методов лечения, таких как хирургическое лечение и лучевая терапия. Согласно существующим представлениям о развитии онкологического процесса, остаточные опухолевые клетки, или микрометастазы, попадая в кровоток, служат причиной отдаленного метастазирования. Основной целью системного адъювантного лечения является элиминация этих остаточных клеток, оставшихся после локального лечения, не определяемых ни визуально, ни рентгенологически. Согласно проведенному мета-анализу 194 рандомизированных исследований с 1985 по 2000 г. антрациклин-содержащая адъювантная полихимио-терапия снижает годовой уровень смертности от РМЖ примерно на 38% для женщин моложе 50 лет и примерно на 20% для пациенток в возрасте 50–69 лет на момент постановки диагноза [2]. Адъювантная химиотерапия (АХТ) на протяжении многих лет применяется при раннем и местнораспространенном РМЖ как дополнение к хирургическому и лучевому этапам лечения.

С течением времени применяемые химиопрепараты и схемы лечения существенно менялись, неоднократно пересматривались кратность и интервалы между циклами. Однако и по сей день остается актуальным вопрос о допустимом интервале между операцией и началом АХТ. В большинстве случаев врачи предпочитают начинать АХТ в течение 4–6 недель после операции. Считается, что более длительный интервал начала химиотерапии (ХТ) после операции может снижать эффективность системного лечения. Представление о том, что отсрочка проведения АХТ связана с неблагоприятными исходами, подтверждается доклиническими данными, которые выявили фазу ускоренного роста микроскопической остаточной болезни после первичного хирургического лечения [3, 4], а также математическими моделями, демонстрирующими развитие резистентности к ХТ [5]. Исследования на животных моделях также показали, что хирургическое вмешательство может увеличивать число циркулирующих опухолевых клеток и онкогенных факторов роста, а также ускорять рост метастазов [6, 7].

Несмотря на данные проведенных исследований, оптимальное время проведения ХТ больным РМЖ на сегодняшний день точно не установлено. В нескольких исследованиях были предприняты попытки оценить роль отсроченного начала ХТ на выживаемость, но результаты оказались противоречивыми [8]. Развитие послеоперационных осложнений, необходимость повторных операций при «позитивных» краях резекции, общее состояние больного и другие факторы могут отсрочивать начало ХТ после операции, поэтому определение максимально возможных сроков проведения ХТ, а также сопряженных с этим рисков поможет планировать лечение пациентки более персонализированно и безопасно.

Возможные причины отсроченного начала АХТ

Одной из наиболее распространенных причин отсроченного начала ХТ является тип операции, проведенной пациентке в рамках хирургического этапа лечения. A.R. Kupstas et al. (2019) ретроспективно проанализировали данные с 2010 по 2014 г. по влиянию типа хирургического вмешательства на время до начала АХТ, а также влиянию отсроченного начала ХТ на выживаемость пациенток с I–III стадиями РМЖ. В исследовании была выявлена связь между типом операции и временем начала ХТ: в группе пациенток, перенесших органосохраняющую операцию, среднее время до начала АХТ составило 43 дня, в группе с одномоментной реконструкцией собственными тканями – в среднем 45 дней, а у пациенток с одномоментной реконструкцией имплантами – 44 дня (p<0,001) [9]. При анализе времени от постановки диагноза до начала ХТ также были выявлены статистически значимые различия: в подгруппе пациенток, перенесших органосохраняющую операцию, среднее время до начала ХТ составило 71 день, в то время как в подгруппе пациенток после мастэктомии – 78 дней (p<0,001). Пациентки после органосохраняющих операций с меньшей вероятностью имели задержку начала ХТ: 8,3% начали ХТ позже, чем через 120 дней после постановки диагноза, по сравнению с 12,9% в группе мастэктомии (p<0,001). У пациенток с одномо...

Дашян Г.А., Константинова В.В., Джелялов Э.С., Ахмедов Р.М., Семилетова Ю.В., Журов А.С., Тюсенко А.Е., Олчонова А.А., Павликова И.А., Белоусов А.М.