Фарматека №7 (360) / 2018
Овариальная супрессия агонистами гонадотропин-релизинг гормона при раннем раке молочной железы
1 Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия;
2 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия;
3 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия;
4 Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия
Эволюция эндокринной терапии рака молочной железы (РМЖ) насчитывает более 120 лет (овариэктомия, применение тестостерона, тамоксифена). В 1982 г. впервые описано применение агонистов гонадотропин-релизинг гормона (аГнРГ) вместо оварио-
эктомии у женщин с метастатическим РМЖ и сохраненной менструальной функцией. В 2017 г. было доказано (объединенный анализ исследований SOFT/TEXT), что у пременопаузальных больных ранним гормонопозитивным РМЖ с сохраняющимся пременопаузальным уровнем эстрогенов после адъювантной химиотерапии (ХТ) и метастатическим поражением ≥4 лимфатических узлов и/или степенью злокачественности G3 добавление овариальной супрессии к адъювантной гормонотерапии снижает риск смерти, рецидива и контралатерального РМЖ по сравнению с монотерапией тамоксифеном. В качестве овариальной супрессии в исследованиях TEXT/SOFT в отношении большинства пациенток был использован аГнРГ трипторелин. Важно отметить, что при завершении лекарственной овариальной супрессии у молодых женщин восстанавливается исходное качество жизни, нормализуется менструальный цикл, исчезают симптомы менопаузы, вызванные введением аГнРГ. Преимущества применения аГнРГ заключаются не только в восстановлении фертильности у молодых пациенток, но и в улучшении ее показателей в отличие от больных, не получавших дополнительно аГнРГ.
Эволюция эндокринной терапии рака молочной железы (РМЖ) насчитывает более 120 лет, с того момента как в 1896 г. G. Beatson впервые осуществил овариальную супрессию больным РМЖ путем хирургической кастрации – овариэктомии [1]. В 1939 г. P. Ulrich первым описал положительный опыт применения тестостерона двумя больными РМЖ [2]. В 1962 г. с помощью радиоактивного эстрадиола были обнаружены рецепторы к эстрагенам, позднее, в 1985 г., стали определять и рецепторы к прогестерону [3]. В 1971 г. Walpole и Cole в ходе клинических исследований впервые установили эффективность тамоксифена. В 1977 г. FDA зарегестрировала тамоксифен в качестве препарата для лечения метатстатического РМЖ, с того момента начался современный этап лекарственной терапии РМЖ.
В 1982 г. J. Klijn описал применение агонистов гонадотропин-релизинг гормона (аГнРГ) вместо овариоэктомии у женщин с метастатическим РМЖ и сохраненной менструальной функцией [4].
В настоящее время, согласно современным клиническим рекомендациям, у женщин в постменопаузе с первично операбельным РМЖ в качестве адъювантной гормональной терапии применяются селективные антиэстрогены (тамоксифен) и ингибиторы ароматазы (ИА). Механизм действия ИА состоит в том, что за счет блокировки фермента ароматазы снижается синтез эстрогенов в перефирических тканях, что приводит к повышению синтеза эстрогенов в яичниках. Следовательно, ИА противопоказаны при сохранной функции яичников и могут назначаться только больным, достигшим стойкой менопаузы, в т.ч. с помощью медикаментозной или хирургической овариальной супрессии (ОС). При назначении ИА в пременопаузе необходимо использовать их только в комбинации с ОС [6, 7].
Методы овариальной супрессии
Подавление функции яичников, или «овариальная супрессия», обычно достигается одним из трех методов: хирургическим, лучевым, лекарственным.
Термин ОС подразумевает необратимость воздействия, т.е. хирургическую кастрацию или облучение [6].
К обратимым методам подавления функции яичников относится лекарственный метод посредством применения аГнРГ, но при этом не всегда обеспечивается полное подавление функции яичников, особенно у женщин молодого возраста. Так как определение ФСГ в период лечения аГнРГ неинформативно, для подтверждения полной ОС необходимо определение эстрадиола в сыворотке крови. Прием ИА следует начинать через 6 недель после первого введения аГнРГ.
Зависимость частоты наступления аменореи от возраста и режима химиотерапии
Бесплодие после ХТ у женщин репродуктивного возраста встречается с частотой от 30 до 70%. До наступления пубертатного периода воздействие ХТ на яичники менее выражено. Широко известно, что ХТ разрушает овариальный резерв яичников, цитостатики вызывают деструкцию в ядрах клеток гранулезы, приводят к атрезии ооцита. Таким образом, подавление оогенеза с помощью аГнРГ может оказать защитное действие на фолликулогенез.
Многие исследования международного уровня доказали зависимость наступления аменории от возраста и выбора схемы ХТ. В процессе лечения женщине детородного возраста необходимо назначать надежные средства контрацепции как в период лекарственной терапии, так и в ближайший срок после ее окончания. Врачам следует предупреждать пациентов о возможном негативном влиянии лекарственного лечения на функцию яичников и фертильность. Данные о возможности сохранения фертильности с помощью аГнРГ противоречивы, поэтому до начала лечения молодым женщинам, планирующим беременность в перспективе, необходимо рекомендовать консультацию врача-репродуктолога для решения вопроса о возможных вариантах реализации детородной функции.
Самая низкая частота развития аменореи (13–15%) наблюдается у женщин моложе 40 лет, тогда как в возрасте старше 50 лет частота наступления менопаузы достигает 97% [8–10].
В недавно опубликованных результатах исследования «DATA», в которое были включены 329 пациенток с диагнозом РМЖ и установленной аменореей в результате проведения ХТ, было показано, что у 12% когорты произошло восстановление функции яичников в течение 30 месяцев после назначения гормонотерапии селективным нестероидным ИА (анастрозол) [11]. Также было отмечено, что у 5,1% пациенток с восстановленной менструальной функцией средний возраст на момент начала терапии ИА превышал 50 лет (у 25,2% пациенток, средний возраст – менее 50 лет). Также было показано, что уровень эстрадиола при приеме ИА был выше у женщин с восстановленной функцией яичников по сравнению с группой пациенток с аменореей после ХТ, которы...
