ПСМА-таргетная терапия в лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (мКРРПЖ) – наиболее тяжелая форма рака предстательной железы, развивающаяся примерно у 30% больных; лечение с использованием стандартных подходов часто остается неэффективным. Разработка принципа тераностики и открытие простат-специфического мембранного антигена (ПСМА) позволяют реализовать новый подход к лечению пациентов с мКРРПЖ – ПСМА-таргетную терапию. В ее основе лежит использование определенного радионуклида (альфа- или бета-минус-излучатель), ассоциированного с лигандом (радиолиганд), связывающимся с ПСМА и оказывающим прицельное воздействие на опухолевые клетки. Возможность проведения одновременной диагностики и лечения заболевания (основа принципа тераностики) – одно из преимуществ данной методики при мКРРПЖ. Высокая специфичность ПСМА-таргетной терапии в комбинации с повышенной экспрессией ПСМА раковыми клетками обеспечивает поражение многочисленных отдаленных метастазов, замедляя прогрессирование заболевания и улучшая состояние пациента.
Цель работы – рассмотреть особенности основных вариантов использования ПСМА и радионуклидов в таргетной терапии мКРРПЖ для выявления преимуществ и области применения каждого из методов.
Наиболее преимущественный метод лечения пациентов с мКРРПЖ – β-радионуклидная терапия, поскольку изотопы с β--излучением обладают «эффектом перекрестного огня» и относительно небольшой токсичностью, доступны для использования. Наиболее оптимальным радионуклидом из группы β--излучателей является лютеций-177 – 177Lu (ПСМА-радиолиганды: 177Lu-PSMA-617 и 177Lu-PSMA-I&T). Несмотря на множество плюсов β--радионуклидной терапии, возможно применение и α-радионуклидной терапии; терапия актинием-225 – 225Ac (ПСМА-радиолиганд: 225Ac-PSMA) более токсична для организма, тем не менее ее можно рассматривать в рамках второй линии или терапии резерва для пациентов с мКРРПЖ и предшествующей неэффективной β--терапией.

Рак предстательной железы (РПЖ) – второе по распространенности онкологическое заболевание среди мужчин; примерно у 30% из них в будущем развивается метастатический, в том числе и кастрационно-резистентный РПЖ (мКРРПЖ). Продолжительность жизни у людей с данной формой РПЖ в среднем составляет от 9 до 13 мес. [1, 2]. Кроме того, небольшая доля пациентов уже исходно, до назначения какой-либо терапии, имеет кастрационно-резистентный РПЖ.

Известно множество как хирургических, так и нехирургических подходов к лечению РПЖ. Открытие и изучение простат-специфического мембранного антигена (ПСМА) и применение принципов тераностики, подразумевающих одновременное проведение как диагностики, так и лечения заболевания, открывают новые возможности и показывают свою эффективность в лечении пациентов с данным заболеванием, в первую очередь с мКРРПЖ. Обеспечивается это за счет использования определенных изотопов, связанных со специфическими лигандами ПСМА, что приводит к прицельному поражению опухолевых клеток и позволяет параллельно визуализировать полученные изменения.

Трансмембранный рецептор гликопротеина II типа – ПСМА – имеет повышенную экспрессию (до 1000 раз больше, чем в нормальных клетках предстательной железы) более, чем в 90% случаев РПЖ [3]. Несмотря на название, данный антиген не является строго специфичным для предстательной железы. Обнаружить ПСМА также можно в почечных канальцах, двенадцатиперстной кишке (играет важную роль в переработке и усвоении фолатов), а также в головном мозге, где ПСМА участвует в модуляции сигналов глутамата за счет способности катализировать гидролиз распространенного мозгового пептида N-ацетил-l-аспартил-l-глутамата до глутамата [4]. ПСМА может быть использован как для диагностики, так и для лечения, что обусловлено его повышенной экспрессией опухолевыми клетками, следовательно, специфичностью воздействия именно на данные клетки, а не на здоровые ткани [5].

Цель работы – рассмотреть особенности основных вариантов использования ПСМА и радионуклидов в таргетной терапии мКРРПЖ для выявления преимуществ и области применения каждого из методов.

Простат-специфический мембранный антиген

ПСМА имеет еще несколько названий, отражающих его биохимические свойства: фермент Глутаматкарбокси-пептидаза-II (GCP-II) или Фолатгидролаза-1.

В ПСМА можно выделить три основные части в соответствии с его расположением в клетке: внутреннюю, трансмембранную и внешнюю, составляющую до 95%, что говорит о его доступности для различных лигандов. Наиболее значимыми из них являются низкомолекулярные агенты и агенты на основе моноклональных антител, используемые для диагностики и лечения онкологических заболеваний [6]. Внеклеточный сегмент является наиболее важным в отношении ферментативной функции этого гликопротеина, поскольку он содержит каталитический домен и цинксодержащий сайт связывания субстрата, способного взаимодействовать со специфическими ингибиторами [7]. Сайт ферментативного связывания ПСМА организован в виде кармана с воронкой, расположенной на входе [1].

ПСМА-таргетная радионуклидная терапия для лечения больных раком простаты

В таргетной радионуклидной терапии РПЖ применяются изотопы с β-(бета минус)- и α (альфа)-излучением. Они имеют разную степень влияния на здоровые клетки организма и опухолевые клетки, на чем и основаны их эффекты, способствующие лечению пациентов с данным заболеванием.

Важно понимать: показания к применению различных видов радионуклидов зависят от природы опухоли, стадии заболевания и индивидуальных особенностей пациента. Соответствующие радионуклиды должны обеспечивать дозу облучения, достаточную для уничтожения опухолевых новообразований, но при этом ограничивающую неспецифическое повреждение здоровых тканей.

β--таргетная радионуклидная терапия в лечении рака простаты

Бета-минус-излучение представляет собой испускание электрона, при котором дочернее ядро приобретает на один протон больше и на один нейтрон меньше. При этом β--частицы имеют относительно низкий диапазон линейной передачи энергии (от 0,2 до 0,5 кэВ/мкм) [8], что означает недостаточность β-частиц для полного уничтожения опухолей, поскольку они не способны вызывать комплексное необратимое повреждение ДНК [9]. С другой стороны, необходимо отметить относительно большой радиус действия β--частиц в тканях, составляющий от 1 до 10 мм, что может способствовать их столкновениям и тем самым повреждению здоровых тканей, окружающих опухолевые клетки. В данном случае свойства, характерные для β--частиц, приводят к «эффекту перекрестного огня»; при этом происходит разрушение не только опухоли, но и здоровой окружающей ткани, что приводит к отсутствию для раковых клеток необходимой для выживания среды [10].

Имеется ограниченное число элементов (нуклидов), являющихся β--излучателями; еще меньшее число нуклидов может быть использовано в отрасли ядерной медицины и таргетной радионуклидной терапии. Для успешного применения в медицине необходимы следующие свойства: достаточный...

Шаповаленко Р.А., Шпикина А.Д., Морозов А.О., Газимиев М.А., Еникеев Д.В.