Палбоциклиб – новые возможности терапии гормон-позитивного HER2-негативного рака молочной железы

Рассматриваются перспективы клинического применения нового перорального селективного ингибитора циклин-зависимых киназ-4 и -6 (CDK4/6) палбоциклиба больными гормон-положительным распространенным раком молочной железы (РМЖ). Приводятся результаты клинических исследований, свидетельствующие, что комбинации на основе палбоциклиба значимо повышают выживаемость данной категории больных без прогрессирования заболевания. Основными кандидатами для терапии комбинацией на основе палбоциклиба могут стать больные гормон-положительным, HER2-отрицательным РМЖ, которым ранее рекомендовалась химиотерапия в связи с распространением болезни и угрозой висцерального криза. Вескими аргументами в пользу назначения указанного режима терапии являются управляемый профиль безопасности комбинации на основе палбоциклиба и высокая выживаемость без прогрессирования по сравнению с химиотерапией.

Рак молочной железы (РМЖ) – самое распространенное опухолевое заболевание у женщин во всем мире. Наиболее часто заболевание выявляется на ранней стадии, но приблизительно 20% больных сталкиваются с болезнью на этапе местного или системного распространения болезни [11]. Несмотря на успехи онкологии за последние 10 лет, метастатическая болезнь по-прежнему остается неизлечимой. Особенностью злокачественных новообразований является способность к бесконтрольному росту вследствие гиперэкспрессии факторов роста и утере контрольной точки клеточного цикла [9, 17]. Способы преодоления резистентности к эндокринотерапии – одна из самых актуальных задач в лечении РМЖ. Исследование резистентности привело к пониманию фундаментальной роли перекрестного взаимодействия сигнальных путей разных рецепторов эстрогенов и влияние приобретенных мутаций рецепторов эстрогенов в формировании резистентности. Исследования доклинических моделей также предполагают, что адаптивная активация сигнальных путей факторов роста связана с приобретенной или имеющейся резистентностью к эндокринотерапии [1, 3]. К примеру, сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR напрямую и косвенно взаимодействует с рецепторами эстрогенов и активация этого сигнального пути посредством мутации PI3KCA (самая частая мутация при гормон-положительном РМЖ является потенциальной мишенью) или AKT обусловливает резистентность к селективным модуляторам рецепторов эстрогенов и антагонистам рецепторов эстрогенов, таких как фулвестрант [19]. Мутации в PI3KCA, α-каталитической субъединице PI3-киназы, – частое генетическое явление при гормон-положительном РМЖ [25].

Активация CDK4/CDK6/E2F-сигнального пути – распространенное свойство люминального (гормон-положительного) РМЖ. Эндокринотерапия обеспечивает свой эффект посредством супрессии активности СDK4 и СDK6, реактивация этих киназ задействована в формировании резистентности к эндокринотерапии [20]. Различные исследования показывают, что клеточные линии не леченного эндокринотерапией и эндокринорезистентного люминального РМЖ чувствительны к ингибированию СDK4 и СDK6 и демонстрируют синергию с эндокринотерапией. В клеточных линиях комбинация супрессии СDK4 и СDK6 и фулвестранта приводила к снижению фосфориляции белка ретинобластомы, что в свою очередь приводило к устойчивому угнетению клеточного цикла и повышению маркеров клеточного старения [7, 12, 23].

Белок ретинобластомы выполняет функцию регулятора контрольной точки клеточного цикла в клетке млекопитающего. В своем гипофосфориллированном состоянии белок ретинобластомы подавляет экспрессию белков, необходимых для завершения S-фазы клеточного цикла. G1-циклин-зависимые киназы 4-го и 6-го типов (CDK 4 и 6), функционирующие совместно с циклинами D-типа, инициируют фосфорилирование белка ретинобластомы и блокируют супрессивное действие белка ретинобластомы на клеточный цикл [14, 21, 24]. Таким образом, комплекс циклин D-CDK4/6 является ключевым регулятором белка ретинобластомы.

Часто при РМЖ наблюдаются отклонения в сигнальном пути циклинзависимая киназа – белок ретинобластомы. В частности, в развитии этого заболевания важнейшую роль играет циклин D1 (кодируемый геном CCND1). Амплификация CCND1 наблюдается в 15–20%, а гиперэкспрессия циклина D1 – почти в 50% случаев при РМЖ [2].

До последнего времени принципы лечения гормон-положительного метастатического РМЖ (мРМЖ) оставались неизменными. Последовательное применение различных вариантов эндокринотерапии позволяет достигать значительного увеличения выживаемости больных мРМЖ и сохранять при этом высокое качество жизни. Однако, несмотря на эти возможности, больные неминуемо сталкиваются с прогрессированием заболевания, которое в определенный момент становится показанием к началу химиотерапии. Изучение способов преодоления резистентности к эндокринотерапии является одной из базовых задач в терапии распространенного РМЖ.

Возможность использования средств, воздействующих на базовые механизмы регуляции клеточного цикла, стала предметом большого интереса. Первое поколение ингибиторов CDK (Cyclin-dependent kinases) оказалось широко направленным, воздействовало на большой спектр циклинзависимых киназ и сопровождалось токсичностью, сопоставимой с цитостатиками и неприемлемым профилем токсичности [10, 23]. Позже было разработано новое поколение более узконаправленных CDK4/6-ингибиторов: палбоциклиб (PD0332991, Pfizer), абемациклиб (LY2835219, Lilly), рибоциклиб (LEE011, Novartis).

Палбоциклиб – пероральный селективный ингибитор СDK4 и СDK6, блокирующий пролиферацию за счет препятствия перехода клеточного цикла из G1- в S-фазу [15]. Появление данных об эффективности палбоциклиба для больных гормон-положительным распространенным РМЖ может внести существенные изменения в устоявшиеся представления о лечении данной формы болезни.

О предоперационном применении палбоциклиба известны предварительные данные лишь нескольких исследований II фазы. В 2015 г. L. Chow и соавт. представили первые результаты применения комбинаци...

Л.Г. Жукова, Е.И. Чичиков, О.О. Гордеева, Д.А. Филоненко