Патогенетическое обоснование неэффективности гипотензивной терапии на основании анализа «вазоактивного статуса» у пациенток с ранней преэклампсией

Гипотензивные лекарственные средства – препарат центрального действия «Допегит» и блокатор кальциевых каналов «Кордафлекс» – наиболее часто применяемые в акушерской практике препараты для лечения гипертензивных расстройств во время беременности. Однако при преэклампсии 
с ранним началом (рПЭ) их эффективность крайне недостаточна, что может быть связано с отсутствием влияния на продукцию эндогенного оксида азота (NO), который является ключевым вазодилататором.
Цель: 1) Изучение продукции NO и факторов, участвующих в регуляции тонуса сосудов у пациенток с рПЭ, получающих различные схемы гипотензивной терапии: однокомпонентную Допегитом и двухкомпонентную терапию Допегит+Кордафлекс. 2) Изучение связи содержания NO с показателями гемодинамики матери, фетоплацентарного комплекса и факторами, участвующими в регуляции тонуса сосудов.
Материалы и методы: В исследование включались 49 пациенток в сроках до 340 недель беременности. Группу сравнения составили 16 беременных с физиологическим течением беременности. В основную группу включались 33 беременные с ПЭ: 16 получали однокомпонентную гипотензивную терапию (группа 1) и 17 – двухкомпонентную гипотензивную терапию (группа 2). У всех беременных проводились: 1) СМАД-оценка гемодинамического статуса с определением показателей, характеризующих изменения центрального давления в аорте, внутрисердечной гемодинамики и ригидности артерий; 2) допплеровская оценка маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотоков; 3) определение иммуноферментным анализом в крови факторов, регулирующих сосудистый тонус, тромбообразование, и маркеров сердечно-сосудистой недостаточности.
Результаты: Установлены значительные и значимые нарушения продукции эндогенного NO у пациенток основной группы, сочетающиеся с дисбалансом вазодилататоров/вазоконстрикторов, нарушениями гемодинамики матери и фетоплацентарного комплекса, что более выражено при двухкомпонентной терапии. Выявлена связь содержания NO с показателями гемодинамики матери и содержанием факторов-регуляторов тонуса сосудов.
Заключение: Продемонстрировано отсутствие NO-стимулирующего влияния на эндотелий Допегита и Допегита в комбинации с Кордафлексом у пациенток с рПЭ, что обусловливает значительные расстройства гемодинамики и обосновывает раннее родоразрешение этих пациенток.

Вклад авторов: Зиганшина М.М., Ходжаева З.С., Баранов И.И., Сухих Г.Т. – концепция и дизайн исследования; Муминова К.Т., Ходжаева З.С. – сбор и обработка материала; Зиганшина М.М. – статистическая обработка данных; Зиганшина М.М., Муминова К.Т. – написание рукописи; Ходжаева З.С., Баранов И.И., Сухих Г.Т. – редактирование рукописи.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Работа выполнена в рамках Государственного задания МЗ РФ № 121040600435-0 «Обоснование персонализированных подходов к антигипертензивной терапии при ГРБ и ПЭ».
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России (протокол № 5 от 27 мая 2021 г.).
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Зиганшина М.М., Муминова К.Т., Ходжаева З.С., Баранов И.И., Сухих Г.Т. Патогенетическое обоснование неэффективности гипотензивной терапии на основании анализа «вазоактивного статуса» у пациенток с ранней преэклампсией. Акушерство и гинекология. 2023; 11: 60-70
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.231

Как известно, для преэклампсии (ПЭ) характерны два клинических фенотипа, которые различаются по времени манифестации и имеют различный патогенез. Для ПЭ с ранним началом (рПЭ; манифестация до 34 недель гестации) характерны тяжелое течение, раннее родоразрешение и неблагоприятные перинатальные исходы [1]. Ведущим фактором патогенеза рПЭ является плацентарный. Неадекватная гестационная перестройка спиральных артерий матки, связанная с нарушением инвазии трофобласта, реализуется в сохранении мышечно-эластических элементов спиральных артерий и нарушении фетоплацентарного кровотока [2], вследствие чего в ткани плаценты развивается ишемия, инициирующая стерильное воспаление, медиаторы которого представляют собой мощные индукторы эндотелиальной дисфункции [3, 4]. Морфологические нарушения сосудистой сети фетоплацентарного комплекса, в первую очередь за счет отсутствия перехода от эпителиального к эндотелиальному фенотипу, являются причиной ранней стойкой артериальной гипертензии, которая практически не поддается фармакологической коррекции [3]. Неэффективная гипотензивная терапия усугубляет тяжесть состояния матери, что проявляется в значительном увеличении общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), снижении сердечного выброса и нарастании артериального давления (АД). Развивающаяся полиорганная недостаточность может иметь критические последствия для матери и плода, вследствие чего проводится раннее родоразрешение, которое, как правило, является единственной стратегией выбора при рПЭ [5].

Гипотензивная терапия – обязательный элемент менеджмента пациенток с ПЭ. Согласно клиническим рекомендациям [6], препаратом первой линии терапии является «Допегит» (действующее вещество метилдопа), который относится к гипотензивным лекарственным средствам (ЛС) центрального действия, стимулирующим α-адренорецепторы нейронов продолговатого мозга, что ведет к торможению сосудодвигательного центра и уменьшению симпатической импульсации. Гипотензивный эффект Допегита обусловлен снижением ОПСС, уменьшением сердечного выброса и частоты сердечных сокращений (ЧСС). При неэффективности Допегита осуществляется переход на двухкомпонентную гипотензивную терапию с дополнительным назначением препарата «Кордафлекс» (действующее вещество нифедипин), который является пролонгированным селективным блокатором кальциевых каналов клеток гладкой мускулатуры сосудов и кардиомиоцитов. Гипотензивное действие Кордафлекса связано со снижением ОПСС за счет понижения сосудистого тонуса, расширения коронарных и периферических артерий, снижения сократимости миокарда и постнагрузки на сердце [7]. Наряду со стабилизирующим влиянием на гемодинамику матери отмечается безопасность этих двух препаратов для плода, что определяет выбор гипотензивной терапии при беременности [8, 9].

Один из основных критериев эффективности гипотензивных препаратов – их влияние на синтез и высвобождение в кровоток эндогенного оксида азота (NO), который является основным фактором эндотелия, обеспечивающим релаксацию сосудов и служащим молекулой-мессенджером, сигнализирующей о нарушениях регуляции сосудистого тонуса. Показано участие NO в ингибировании межклеточной адгезии, воспаления, что способствует подавлению тромбообразования и нормальному кровотоку. Он также ограничивает ремоделирование сосудистой стенки. В микрососудах, и особенно капиллярах, NO, наряду с факторами роста, играет важную роль в стимуляции ангиогенеза [10]. Для многих гипотензивных ЛС показано их стимулирующее влияние на продукцию и повышение биодоступности NO [11], но для Допегита и Кордафлекса подобные исследования у беременных с ПЭ не проводились. Данное исследование преследовало несколько целей: 1) изучение продукции эндогенного NO совместно с комплексом факторов, взаимосвязанных с ним и участвующих в регуляции тонуса сосудов у пациенток с рПЭ, получающих различные схемы гипотензивной терапии: однокомпонентную Допегитом и двухкомпонентную терапию Допегит+Кордафлекс; 2) изучение влияния эндогенного NO, определяемого в крови пациенток с рПЭ, получающих разные схемы гипотензивной терапии, на показатели гемодинамики матери и фетоплацентарного комплекса.

Материалы и методы

Дизайн исследования и критерии отбора в исследование

Нерандомизированное контролируемое исследование проводилось на базе ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России» (далее – Центр) с января 2021 г. по июнь 2023 г. Организация исследования выполнялась в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (протокол, модифицированный на 64-й генеральной Ассамблее ВМА (Форталеза, Бразилия, 2013 г.)). План исследования и форма информированного согласия были рассмотрены и одобрены Комитетом по биоэтике Центра (протокол № 5 от 27 мая 2021 г.). Все пациентки подписывали информированное согласие на участие в исследовании. В исследование были включены 49 пациенток на сроках до 34 недель беременности, соответствующих клинической манифестации рПЭ. Группу ср...

Зиганшина М.М., Муминова К.Т., Ходжаева З.С., Баранов И.И., Сухих Г.Т.