Персонифицированная медицина в действии: липидомные маркеры для прогнозирования преждевременного разрыва плодных оболочек

Цель: Изучить особенности липидного профиля плазмы крови у беременных женщин для идентификации биомаркеров, обладающих прогностическими возможностями при преждевременном разрыве плодных оболочек (ПРПО).
Материалы и методы: В данное проспективное исследование по типу случай-контроль было включены 110 беременных женщин: 30 из них составляли группу преждевременных родов с ПРПО, а 80 были отнесены к контрольной группе. Липидные экстракты плазмы крови анализировались с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС). Идентификация липидов проводилась с помощью скрипта Lipid Match R-script, основываясь на точной массе, используя базу данных Lipid Maps и характерных тандемных масс-спектрах (МС/МС). 
Результаты: В материнской плазме был идентифицирован 141 липид в режимах положительных и отрицательных ионов, и они относились к классам холестериновых эфиров, церамидов, моногалактозилдиацилглицеролов, (лизо-) фосфатидилхолинов, фосфатидилхолинов с простой эфирной связью, фосфатидилинозитолов, фосфатидилглицеролов, окисленных липидов и триацилглицеролов. 34 липида показали статистически значимые изменения (p<0,05) при сравнении анализа плазмы крови пациенток из контрольной группы и группы с ПРПО до 37 недель беременности. На основании анализа различной экспрессии липидов, которые продемонстрировали статистически значимую корреляцию с клиническими данными по критерию Спирмeна, была разработана модель для прогнозирования ПРПО до 37 недель беременности c высокой чувствительностью 97,3% и специфичностью 97,4%, с площадью под кривой AUC 0,994 и пороговым значением 0,5.
Заключение: Изменения в метаболомном профиле плазмы крови таких классов липидов, как церамиды, моногалактозилдиацилглицеролы, (лизо-) фосфатидилхолины, фосфатидилхолины с простой эфирной связью, фосфатидилинозитолы, фосфатидилглицеролы, окисленные липиды и триацилглицеролы, коррелируют с риском развития ПРПО. Лизофосфатидилхолины (LPC, LPE) могут служить ранними маркерами провоспалительной активации. Разработанная прогностическая модель, основанная на анализе липидного профиля плазмы крови, открывает перспективы для улучшения профилактических мер в отношении ПРПО, а также способствует улучшению перинатальных исходов как у матерей, так и у новорожденных.

Вклад авторов: Баисова А.Р. – разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, сбор биологических материалов для исследования, составление рукописи; Амирасланов Э.Ю. – разработка дизайна исследования, обзор публикаций по теме статьи, анализ полученных данных, написание текста рукописи; Чаговец В.В. – проведение метаболомного анализа с использованием масс-спектрометрии, статистический анализ; Токарева А.О. – статистический анализ данных; Амирасланов Э.Ю., Франкевич В.Е., Чаговец В.В., Тютюнник В.Л. – редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 24-64-00006 (https://rscf.ru/project/24-64-00006/).
Одобрение Этического комитета: Исследование было рассмотрено и одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (протокол №11 от 11.11.2021 г.).
Согласие пациентов на публикацию: Все пациенты предоставили информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем. 
Для цитирования: Баисова А.Р., Амирасланов Э.Ю., Франкевич В.Е., Чаговец В.В., Токарева А.О., Тютюнник В.Л. Персонифицированная медицина в действии: липидомные маркеры для прогнозирования преждевременного разрыва плодных оболочек. 
Акушерство и гинекология. 2025; 1: 55-65 
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.334

Преждевременный разрыв плодных оболочек (ПРПО) представляет важную акушерскую проблему, осложняющую до 3–4% всех беременностей и являющуюся причиной 40–50% преждевременных родов (ПР) [1]. Данное осложнение возникает, когда плодные оболочки разрываются до начала родовой деятельности, что может вызвать серьезные осложнения как для матери, так и для новорожденного [2, 3]. ПРПО способствует увеличению материнской заболеваемости и перинатальной смертности; этот показатель по данным различных авторов колеблется в диапазоне 4,87–5,08% [4].

ПРПО является сложным состоянием с многогранной этиологией, включая воспалительные и невоспалительные причины. Воспаление играет решающую роль при ПРПО, независимо от срока беременности, включая внутрисосудистое воспаление у матери и локализованное воспаление амниотической мембраны [5, 6]. Бактериальные продукты, провоспалительные цитокины и матриксные металлопротеиназы способствуют изменению морфологии и целостности амниотической мембраны и развитию внутриамниотического воспаления [7]. На основании текущих исследований существует прямая связь между определенными липидными биомаркерами и уровнями воспалительных цитокинов. Например, повышенные уровни триглицеридов или соотношение определенных жирных кислот, таких как омега-6 (линолевая кислота, арахидоновая кислота) и омега-3 (альфа-линоленовая кислота, эйкозапентаеновая кислота, докозагексаеновая кислота), могут указывать на активные воспалительные процессы [8, 9]. Арахидоновая кислота, которую можно получить из линолевой кислоты, является предшественником нескольких классов воспалительных медиаторов, называемых эйкозаноиды (простагландины, тромбоксаны и лейкотриены), играющих ключевую роль в воспалительных процессах, регулируя воспаление, боль и иммунный ответ [8–10].

Определение данных показателей и их метаболитов в плазме и амниотической жидкости, позволит выявить женщин с высоким риском развития ПРПО [11]. Также липиды могут выполнять функции сигнальных молекул, активируя различные клеточные пути и инициируя каскад воспалительных реакций, приводящих к ПРПО [9, 12–15].

Внутриамниотическая инфекция присутствует в 25–40% ПР, активируя воспалительные пути. Воспаление может быть вызвано как патоген-ассоциированными, так и связанными с повреждением молекулярными паттернами, что приводит к усилению окислительного стресса и повреждению тканей. В то время как ПРПО связан с длительным окислительным стрессом и значительным структурным повреждением тканей, ПР характеризуются острым воздействием и более выраженным антиоксидантным статусом [16]. Чем меньше гестационный возраст на момент ПРПО, тем выше интенсивность внутриамниотической воспалительной реакции у женщин с внутриамниотической инфекцией. В то же время, интенсивность системной воспалительной реакции у матери не была связана с гестационным возрастом на момент ПРПО [17].

Фетальные и внутриамниотические воспалительные реакции более выражены при ПР, чем при ПРПО, несмотря на менее частое выявление внутриамниотической инфекции, что, возможно, связано с трудностями диагностики [18]. Это неожиданное открытие предполагает фундаментальные различия в патогенезе этих состояний. Лечение ПРПО, особенно во II триместре беременности, остается сложной задачей из-за высокого риска развития инфекционных осложнений и очень ранних ПР и недоношенности новорожденных. Ведение таких пациентов включает тщательный мониторинг за состоянием беременной и плода, назначение антибиотиков и лечение кортикостероидами для улучшения неонатальных исходов [7].

Невоспалительные причины включают механические факторы и вызванное окислительным стрессом клеточное старение [5]. В плодных оболочках индуцируется асептическая воспалительная реакция посредством прогрессирующего старения и изменений в клетках, которые могут дестабилизировать функцию мембраны и распространять воспалительные сигналы в материнские ткани через внеклеточные везикулы [5, 19]. Понимание этих разнообразных путей имеет решающее значение для разработки эффективных стратегий профилактики и лечения ПРПО. Тактика ведения пациенток зависит от гестационного срока и требует взвешенного принятия решения в пользу пролонгирования беременности или ускоренного родоразрешения [20]. Несмотря на то, что проблема ПРПО достаточно широко изучена, остаются нерешенные вопросы, которые могут создавать трудности в вопросах диагностики и лечения [3]. Таким образом, существует острая необходимость в проведении дальнейших исследований, направленных на усовершенствование инструментов скрининга и углубление понимания патофизиологических механизмов, лежащих в основе ПРПО [1].

Цель исследования: изучить особенности липидного профиля плазмы крови у беременных женщин для идентификации биомаркеров, обладающих прогностическими возможностями при ПРПО.

Материалы и методы

Нами проведено проспективное исследование, выполненное по типу «случай-контроль». Первая группа (I) включает 30 пациенток с ПРПО в сроке беременности от 320 до 366 недель (ос...

Баисова А.Р., Амирасланов Э.Ю., Франкевич В.Е., Чаговец В.В., Токарева А.О., Тютюнник В.Л.