Перспективные направления для применения внутривенного фосфомицина у детей

Обоснование: Представлен краткий обзор спектра действия фосфомицина, его эффективности при лечении детей, данные о безопасности, а также информация о текущих клинических исследованиях у детей, в которых определяются более точные фармакокинетические параметры безопасности в различных возрастных периодах. Эти исследования предоставят дополнительную информацию о расширении показаний к применению фосфомицина у детей.
Цель настоящего обзора: на основе имеющихся доказательных данных представить обоснованное мнение о месте фосфомицина для улучшения результатов лечения антимикробными препаратами инфекций, вызванных устойчивыми микроорганизмами у детей.
Заключение: Фосфомицин во внутривенной лекарственной форме может использоваться для лечения инфекций, вызванных устойчивыми микробами в составе комбинированной антимикробной терапии. Особенно важно отметить, что на популяции взрослых было показано увеличение выживаемости при бактериемии, вызванной K. pneumoniae с продукцией карбапенемазы KPC при применении комбинации фосфомицина и цефтазидим авибактама, по сравнению с монотерапией цефтазидимом авибактамом. Фосфомицин in vitro показал синергидную и аддитивную активность в сочетании с различными классами антибиотиков, в частности с бета-лактамами, даптомицином, полимиксинами и аминогликозидами, его следует предпочесть в составе комбинированной антимикробной терапии при лечении инфекций, ассоциированных с инвазивными имплантируемыми устройствами, благодаря активности в отношение биопленок. При применении фосфомицина во внутривенной лекарственной форме для лечения инфекций, вызванных микробами, устойчивыми к множеству антибиотиков у детей, следует использовать высокие дозы фосфомицина (более 200 мг/кг/сут). Улучшение профиля безопасности при использовании высоких доз фосфомицина во внутривенной лекарственной форме у детей возможно при проведении регулярного контроля уровня электролитов, особенно у детей в периоде новорожденности и/или в критических состояниях с почечной недостаточностью.

Актуальность

Фосфомицин – это низкомолекулярное (138 г/моль) производное высокополярной фосфоновой кислоты (ACD/logP = -2,98). Всемирная организация здравоохранения определила фосфомицин как «критически важный» из-за его потенциальной эффективности в борьбе с бактериями, устойчивыми к множеству антибиотиков [1]. Фосфомицин (фосфономицин) существует более 50 лет и доступен в энтеральной и парентеральной лекарственной форме [2]. Недавно полученные данные открывают потенциал для расширения показаний к применению внутривенной лекарственной формы фосфомицина в реальной клинической практике для лечения инфекций, вызванных микробами, устойчивыми к множеству антибиотиков у взрослых и детей [3]. Устойчивость фосфомицина, как предполагается, вырабатывается по механизму нарушения транспорта фосфомицина в клетку [4]. Устойчивыми к фосфомицину на сегодня считаются Acinetobacter spp., Pseudomonas spp., Stenotrophomonas spp., Bacteroides spp., Fusobacterium spp., однако in vitro на модели было показано, что фосфомицин в присутствии карбапенемов может проявлять антимикробную активность в отношение Pseudomonas spp. [5]. Недавно показано, что гены fosA, расположенные в хромосоме, в т.ч. с плазмидным расположением, представляют собой обширный резервуар детерминант устойчивости к фосфомицину, которые могут переноситься E. coli. Ингибирование активности гена fosA может стать эффективной стратегией для повышения активности фосфомицина в отношении грамотрицательных устойчивых бактерий. Как показано, распространенность и распределение гена fosA среди других грамотрицательных бактерий неизвестны, но гомологи fosA присутствуют в большинстве геномов некоторых видов Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia marcescens и Pseudomonas aeruginosa, в то время как в других видах E. coli, Acinetobacter baumannii и Burkholderia cepacia – практически отсутствуют [6].

Фосфомицин изучен, определены способы применения и режим дозирования у взрослых, остаются нерешенными некоторые аспекты, связанные с фармакокинетически-фармакодинамическими (ФК/ФД) свойствами, механизмом развития резистентности к нему микроорганизмов, не вполне определены режимы дозирования у детей, также аспекты, связанные с оптимальными показаниями для наилучшей эффективности и безопасности применения у детей [7].

Рекомендованная суточная доза фосфомицина для внутривенного введения у взрослого составляет от 12 до 24 граммов (стандартная 16–18 г). В РФ согласно ИМП максимально разрешенная суточная доза фосфомицина составляет 16 г. Препарат доставляется к клеточной стенке бактерий с помощью транспортных систем глицерол-3-фосфата и гексозофосфата в присутствии глюкозо-6-фосфата [8]. Помимо бактерицидного действия, фосфомицин также оказывает иммуномодулирующее действие, изменяя уровень фактора некроза опухоли-α, интерлейкинов и лейкотриенов, а также снижая адгезию бактерий к эпителию дыхательных и мочевыводящих путей [4]. Эффективность и безопасность режима дозирования фосфомицина в далеком прошлом была изучена в основном в ходе наблюдательных несравнительных исследований [9]. В настоящее время проводятся дальнейшие исследования для уточнения новых механизмов преодоления резистентности микроорганизмов к фосфомицину, а также инициированы сравнительные исследования для определения наиболее оптимальных препаратов для комбинации с фосфомицином, с учетом подбора доз, достижения фармакокинетически-фармакодинамических параметров, обеспечивающих максимальную эффективность [3, 7, 10].

Цель настоящего обзора: на основе имеющихся доказательных данных представить обоснованное мнение о месте фосфомицина для улучшения результатов лечения антимикробными препаратами инфекций, вызванных устойчивыми микроорганизмами у детей.

Клинические и микробиологические аспекты эффективности

Фосфомицин обладает уникальным механизмом действия за счет блокирования синтеза клеточной стенки бактерий, однако, в отличие от бета-лактамных антибиотиков, фосфомицин действует как «дублер» фосфоенолпирувата (ФЭП) и необратимо ингибирует УДФ-N-ацетилглюкозамин енолпирувилтрансферазу – фермент, катализирующий начальную стадию биосинтеза пептидогликана бактерий [11]. Существует три механизма резистентности: инактивация фосфомицина путем расщепления молекулы бактериальным ферментом FosA, модификация бактериального фермента на уровне гена, ответственного за экспрессию переносчика фосфомицина MurA, с которым фосфомицин должен связываться, чтобы проявлять свой антибактериальный эффект, и мутация бактериального фермента MurA [12]. Благодаря уникальному механизму действия экспертами сделан вывод о малой вероятности развития перекрестной резистентности со всеми классами антибиотиков [13]. Фосфомицин хорошо проникает в ткани и жидкости организма, такие как спинномозговая жидкость, абсцессы или кости [4, 11]. По данным нескольких исследований in vitro, он обладает высокой синергидной и аддитивной активностью в сочетании с различными классами антибиотиков, в частности с бета-лактамами, даптомицином, полимиксина...

Власова А.В., Каменева Т.Р., Яковлев С.В.