Перспективы длительной медикаментозной терапии препаратом дутастерид у пациентов с симптомами нижних мочевыводящих путей, обусловленных доброкачественной гиперплазией предстательной железы

10.09.2019
10

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является одним из самых распространенных заболеваний у мужчин старше 50 лет. Основываясь на многочисленных данных эпидемиологических и долгосрочных клинических рандомизированных исследований, ДГПЖ рассматривают как хроническое прогрессирующее заболевание [1].

Причина развития заболевания до сих пор окончательно не установлена, но общепризнанным считают влияние двух факторов: изменения гормонального статуса мужчины и старение. По данным разных авторов, клинические проявления ДГПЖ имеют место у 25–45% мужчин в возрасте 40–50 лет, у 50–70% – в возрасте 50–70 лет, у 80–90% – в возрасте 80 лет и старше. ДГПЖ является основной причиной симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП). Увеличение предстательной железы служит неоспоримым доказательством наличия заболевания и наиболее частым проявлением его прогрессии. У мужчин с объемом простаты более 50 см3 риск развития умеренных или тяжелых симптомов нижних мочевыводящих путей повышается в 5 раз и в 3 раза повышен риск возникновения выраженной инфравезикальной обструкции, соответствующей снижению максимальной скорости потока мочи до 10 м/с [1]. Эти факты свидетельствуют о тесной связи между симп­томами нижних мочевыводящих путей, инфравезикальной обструкцией и объемом предстательной железы. Клинические проявления заболевания могут варьироваться от незначительной дизурии и снижения качества жизни за счет ноктурии до острой задержки мочи, что может приводить к неотложному оперативному лечению.

На сегодняшний день уже выделены основные факторы риска прогрессирования ДГПЖ. К ним относятся: объем простаты ≥ 40 см3, уровень простатспецифического антигена (ПСА) ≥ 1,5 нг/мл, возраст старше 50 лет, наличие СНМП > 7 баллов по Международной шкале оценки простатических симптомов (International Prostate Symptom Score, IPSS), а также снижение скорости потока мочи.

В последние годы предложены десятки препаратов для лечения больных с ДГПЖ, и около 80–95% пациентов, страдающих этим заболеванием, получают медикаментозную терапию [2]. Лечение заболевания должно отвечать следующим критериям: замедлять рост эпителиального и стромального компонентов предстательной железы; уменьшать объем увеличенной предстательной железы; уменьшать симптомы нарушенного мочеиспускания, улучшая состояние пациента [3].

Установлено, что из многих препаратов, применяемых для лечения пациентов с ДГПЖ, только ингибиторы 5-α-редуктазы способны оказывать патогенетически направленное действие и предупреждать прогрессирование заболевания. Ингибиторы 5-α-редуктазы, в частности дутастерид, рекомендован Российским обществом урологов, Европейской ассоциацией урологов и Американской ассоциацией урологов для лечения пациентов с СНМП. Доказано, что превращение тестостерона под воздействием фермента 5-α-редуктазы в дигидротестостерон (ДГТ) приводит к активации ДНК в ядрах клеток предстательной железы и росту этих клеток с одновременным угнетением апоптоза. В настоящее время доступны два препарата этой фармакологической группы – дутастерид и финастерид. Дутастерид является ингибитором 5-α-редуктазы 1-го и 2-го типов и вызывает более выраженное снижение уровня ДГТ в предстательной железе, чем финастерид, ингибирующий только 2-й тип фермента. Оба препарата за счет воздействия на уровень ДГТ активируют процессы естественного апоптоза в предстательной железе и вызывают уменьшение ее объема [4, 5]. Ингибиторы 5-α-редуктазы обладают рядом тканевых эффектов: они вызывают атрофию железистой ткани, атрофию стромальной ткани, снижение эпителиально-стромального соотношения, преимущественно в транзиторной зоне, замедление роста и снижение плотности сосудов микроциркулярного русла. Уже через шесть месяцев терапии 5-α-редуктазы отмечается уменьшение количества соединительной ткани и фибробластов, за счет чего и происходит уменьшение объема гиперплазированной предстательной железы. Отмечается усиленный фиброз стромы за счет увеличения количества коллагеновых волокон, их отек и фрагментация. Гипоплазия стромы отмечена даже в отдаленных участках предстательной железы, где определяется склероз межальвеолярных стромальных элементов, усиление коллагенизации базальной мембраны секреторного эпителия [6]. При оценке сосудистого русла отмечается склероз внутренней и средней оболочки артериальных сосудов, а также гипотрофия эндотелиоцитов желез ПЖ, снижение их высоты, вакуолизация цитоплазмы, исчезновение секреторных гранул в апикальной части клеток. В ряде работ показано значимое снижение частоты и выраженности интраэпителиальных неопластических процессов в ткани предстательной железы под воздействием 5-α-редуктазы [7].

По данным проведенного системного анализа девяти исследований, дутастерид превосходил плацебо в связи с улучшением симптомов мочеиспускания, измеренных с помощью IPSS до 30%. Максимальная скорость моче­испускания улучшалась до 2 мл/сек, также отмечено уменьшение объема простаты в среднем до 20 см3. Комбинированная терапия дутастеридом и тамсулозином привела к значительному улучшению шкалы симптомов IPSS и скорости мочеиспускания по сравнению с монотерапией тамсулозином. Эффект от лечения развивается не менее чем через шесть месяцев после начала терапии, длительность терапии может составлять 48 месяцев [8].

Стоит отметить, что финастерид не превышает по эффективности плацебо при размере ПЖ < 40 cм3. Однако выявлено, что дутастерид (Гардиум) снижает показатель IPSS, объем предстательной железы, а также риск развития острой задержки мочи и увеличивает максимальную скорость мочеиспускания даже при исходных объемах предстательной железы 30–40 см3 [9]. По результатам долгосрочного исследования дутастерида у мужчин с наличием симптомов, объемом предстательной железы >30 cм3 и повышенным риском прогрессирования препарат уменьшает выраженность симптомов нижних мочевыводящих путей, по крайней мере, настолько же или даже более эффективно, чем тамсулозин [10]. Отмечено, что, чем выше исходный объем предстательной железы, тем быстрее и более выражен эффект от приема Гардиума.

Следует отметить, что длительность приема дутастерида положительно влияет на объем предстательной железы. При приеме препарата на протяжении 12 месяцев объем простаты уменьшается на 15,6%, а при длительном применении препарата на протяжении 48 месяцев объем предстательной железы уменьшился на 29,3%. Уменьшение объема предстательной железы сопровождается снижением риска острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства [11].

Если пациенту показано оперативное лечение в связи с выраженными симптомами расстройства мочеиспускания, целесообразно назначать Гардиум перед трансуретральной резекцией простаты для профилактики геморрагических осложнений.

Важно помнить необходимость контроля уровня ПСА до назначения дутастерида, препараты ингибиторов 5-α-редуктазы снижают концентрацию ПСА сыворотки крови в два раза, что имеет большое значение для диагностики рака простаты. На фоне проведения терапии препаратами этой группы необходимо увеличивать уровень ПСА в два раза для получения результата, приближенного к истинному значению.

Cчитается доказанным, что ключевая роль в развитии злокачественных новообразований простаты принадлежит дигидротестостерону. По данным исследований последних лет, отмечается тенденция снижения рака простаты низкой степени злокачественности у пациентов, получающих ингибиторы 5-α-редуктазы. Проведено рандомизированное, плацебоконтролируемое исследование, при котором отмечено уменьшение объема поражения простаты до 36% при контрольной МРТ малого таза через шесть месяцев приема дутастерида [12, 13].

Наиболее выраженные не­желательные явления при приеме ингибиторов 5-α-редуктазы, в частности дутастерида, связаны с сексуальной дисфункцией (эректильной дисфункцией, cнижением либидо, расстройством эякуляции). По данным разных авторов, эректильная дисфункция отмечается у 3–5,7% пациентов, cнижение либидо отмечают до 5% и расстройство эякуляции – до 3%, принимающих стандартную терапию в дозе 0,5 мг [14, 15]. Следует отметить, что нежелательные эффекты ингибиторов 5-α-редуктазы уменьшаются с течением времени приема препаратов и не носят угрожающего здоровью характера. Исключением является гинекомастия, которая может встречаться у 1,3% пациентов и сохраняться на протяжении всего лечения. Cо временем частота сексуальных дисфункций уменьшается и оказывается сопоставимой с приемом плацебо. Следует помнить, что нарушение сексуальной функции является обратимым, восстанавливается вскоре после отмены препарата.

Прием любого препарата связан с возможными нежелательными явлениями, до начала терапии необходимо информировать пациента о каждом из них, который может создать дискомфорт в их личной жизни. Пациент должен быть вовлечен в процесс лечения и осознавать свой выбор, это поможет минимизировать эффект от нежелательных явлений, с которыми он может столкнуться.

Учитывая риск развития остеопороза и переломов у пожилых пациентов, получающих ингибиторы 5-α-редуктазы, было проведено сравнительное популяционное ретроспективное исследование. Пациенты, получающие дутастерид, имели меньшую частоту остеопороза по сравнению с пациентами, принимавшими финастерид. Не было отмечено дифференциального риска переломов у пациентов, принимавших дутастерид [16].

Cледует также отметить положительное влияние препарата на рост волос у пациентов, что может быть актуальным у мужчин с алопецией. Исследования в этом направлении еще продолжаются.

Гардиум следует назначать мужчинам с СНМП и увеличенной предстательной железой более 40 см3 и/или повышенным уровнем ПСА (> 1,4–1,6 нг/мл), эффект приема препарата развивается в течение длительного периода. Уровень ПСА необходимо учесть до начала приема дутастерида. Следует отметить высокую эффективность, хорошую переносимость и безопасность дутастерида, однако необходимо обсуждать с пациентом нежелательные явления и их длительность, связанную с приемом препарата. Частота сексуальных дисфункций уменьшается через несколько месяцев приема препарата и становится сопоставима с приемом плацебо. При нормальной переносимости препарата оправдано назначение Гардиума длительно или пожизненно. Гардиум может предотвратить прогрессирование заболевания, cнизить риск острой задержки мочи и необходимость хирургического вмешательства.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Урология, Российские клинические рекомендации / под ред. Ю.Г. Аляев, П.В. Глыбочко, Д.Ю. Пушкарь. 2018. С. 15–16.
  2. Fenter T, Rinken C, Black L. et. al. Finasteride versus Dutasteride a real-world economic evaluatin. Am J Manag Care 2007; 13(1): 23–28.
  3. Han L. Association of physicion speciality and medical therapy for BPH. Med Care. 2014;52(2):128–136.
  4. Naslund MJ, Miner M. A review of the clinical efficacy and safety of 5a-reductase inhibitors for the enlarged prostate. Clin Ther. 2007;29(1):17–25.
  5. Oelke M, Kuczyk MA, Herrmann TR. Medikamentose Therapie der benignen Prostatahyperplasie. Urologe. 2009;48:1365–1377.
  6. Кудрявцев Ю.В., Сивков А.В. Морфологические изменения в ткани предстательной железы при доброкачественной гиперплазии. Экспериментальная и клиническая урология. 2010;1.
  7. Михалева Л.М., Кульченко Н.Г. Клинико-морфологическая характеристика предстательной железы на фоне лечения альфа-адреноблокаторами и ингибиторами 5-альфа-редуктазы по поводу ее узловой гиперплазии. Современные наукоемкие технологии. 2010;10:63–66.
  8. Park T, Choi JY. Efficacy and safety of dutasteride for the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia (BPH): a systematic review and meta-analysis. World J Urol. 2014;32(4):1093–105.
  9. Gittelman M, et al. Dutasteride improves objective and subjective disease measures in men with benign prostatic hyperplasia and modest or severe prostate enlargement. J Urol. 2006;176:1045.
  10. Roehrborn CG, et al. The influence of baseline parameters on changes in international prostate symptom score with dutasteride, tamsulosin, and combination therapy among men with symptomatic benign prostatic hyperplasia and an enlarged prostate: 2-year data from the CombAT study. Eur Urol. 2009;55:461.
  11. Ткачук В.Н., Изиев М.М. Оценка эффективности и безопасности длительной терапии дутастеридом больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, Нефрология. 2016;20(1):63–68.
  12. Gubelin Harcha W, Barboza Martinez J, Tsai TF, Katsuoka K, Kawashima M, Tsuboi R, Barnes A, Ferron-Brady G, Chetty D. A randomized, active- and placebo-controlled study of the efcacy and safety of diferent doses of dutasteride versus placebo and fnasteride in the treatment of male subjects with androgenetic alopecia. J Am Acad Dermatol. 2014;70(3):489–98.
  13. Moore CM, Robertson NL, Jichi F, Damola A The Effect of Dutasteride on Magnetic Resonance Imaging Defined Prostate Cancer: MAPPED-A Randomized, Placebo Controlled, Double-Blind Clinical Trial. J Urol. 2017;197(4):1006–1013.
  14. Liss MA, Thompson IM. Prostate cancer prevention with 5-alpha reductase inhibitors: concepts and controversies. Curr Opin Urol. 2018;28(1):42–45.
  15. Kaplan SA, Chung DE, Lee RK, Scofeld S, Te AE. A 5-year retrospective analysis of 5alpha-reductase inhibitors in men with benign prostatic hyperplasia: fnasteride has comparable urinary symptom efcacy and prostate volume reduction, but less sexual side efects and breast complications than dutasteride. Int J Clin Pract. 2012;66(11):1052–55.
  16. Antoniou T, Macdonald EM, Yao Z, Gomes T, Tadrous M, Ho JM, Mamdani MM, Juurlink DN; Canadian Drug Safety and Effectiveness Research Network. A population-based study of the risk of osteoporosis and fracture with dutasteride and finasteride. BMC Musculoskelet Disord. 2018;19(1):160.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь