Фарматека №11 / 2023
Первичная резистентность к анти-HER2-терапии: механизмы развития и пути преодоления
Клиника высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова, Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия
Рак молочной железы (РМЖ) является самой распространенной опухолевой локализацией у женщин. Опухоли с положительным рецептором эпидермального фактора роста человека второго типа (HER2) составляют около 25–30% всех подтипов РМЖ и коррелируют с неблагоприятным прогнозом. Уже на протяжении многих лет трастузумаб, моноклональное антитело, используется для ингибирования активности HER2. Введение в клиническую практику данного препарата совершило настоящую революцию в мире лечения HER2 позитивного РМЖ. Однако на сегодняшний день встречаются случаи первичной резистентности к анти-HER2-терапии. В связи с этим определение механизмов резистентности и исследование новых терапевтических агентов могут приводить к разработке более эффективной блокады передачи сигналов рецепторами семейства HER. За последние несколько лет изучено множество механизмов резистентности, регулярно совершаются попытки внедрения новых терапевтических препаратов для лечения пациентов с резистентностью к трастузумаб-содержащей терапии, но должной эффективности на сегодняшний день достигнуто не было. В связи с этим целью данной статьи являются обзор механизмов резистентности к анти-HER2-терапии и способов ее преодоления, а также демонстрация клинического опыта ведения пациентки с подобным состоянием.
Введение
Рак молочной железы (РМЖ) является самой распространенной опухолевой локализацией у женщин [1]. Согласно данным мировой статистики, РМЖ составляет около 12% среди всех видов рака, ежегодно диагностируемых во всем мире, и является одной из ведущих причин смертности среди женщин [2]. Все женщины вне зависимости от расовой, этнической и возрастной принадлежности имеют риск развития РМЖ [3]. К наиболее существенным факторам риска относятся возраст, возраст первой беременности, менопаузальный статус, семейный анамнез, наличие генетических мутаций, а также кормление грудью [4].
Клинически РМЖ можно разделить на три большие группы, согласно уровню экспрессии гормональных рецепторов, а также статуса рецептора HER/neu 2 [5, 6]. Основными подтипами являются люминальный, HER2-экспрессирующий и трижды негативный [7].
Важность HER2-рецептора и его влияние на лечение сложно переоценить. HER2-рецептор амплифицируется в 25–30% всех случаев РМЖ. Экспрессия данного белка ассоциирована с агрессивным клиническим течением, коротким безрецидивным периодом, снижением ответа на гормональную терапию и низкой общей выживаемостью [8, 9].
Разработка и внедрение в клиническую практику гуманизированного анти-HER2 моноклонального антитела изменили клиническое течение и прогноз в лучшую сторону для пациентов с данным подтипом РМЖ [10, 11]. Однако на сегодняшний день остается когорта пациентов, не восприимчивых к данной терапии. Целью демонстрации данного клинического случая является актуализация проблемы первичной резистентности (ПР) к анти-HER2-терапии, рассмотрение механизмов резистентности и путей ее преодоления.
Что такое HER2?
Рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) представляет собой рецептор тирозин-протеинкиназы ErbB-2, также известный как CD340 (кластер дифференцировки 340), протоонкоген Neu, Erbb2 (грызун) или ERBB2 (человек). Это белок, который у человека кодируется геном ErbB2. HER2 относится к рецептору эпидермального фактора роста человека (HER/EGFR/ERBB). Было установлено, что избыточная экспрессия этого онкогена играет важную роль в росте и прогрессировании некоторых подтипов РМЖ [12]. Рецепторы эпидермального фактора роста человека также включают HER1 (который является рецептором EGFR), HER3 (ErbB3) и HER4 (ErbB4). Белок HER2 обладает способностью димеризоваться с HER1, HER3 или HER4. У HER2 нет известного лиганда, что позволяет ему всегда находиться в открытом доступе для димеризации с HER1, HER3 или HER4. Таким образом, когда ген HER2 сверхэкспрессируется, он обеспечивает рост, выживание и дифференцировку клеток посредством каскада передачи сигнала, опосредованного активацией PI3K/Akt, и путей Ras/Raf/MEK/MAPK [13].
Приблизительно 2 млн белков HER2 присутствуют на поверхности HER2-положительных раковых клеток. Это примерно в 100 раз больше, чем в обычной клетке [14]. Избыточная экспрессия HER2 приводит к более быстрому росту и пролиферации клеток. Димеризация HER2 является очень важным этапом в сигнальном пути, который приводит к развитию рака [15].
Резистентность к HER2
Введение анти-HER2-препаратов в схемы периоперационной терапии произвело революцию в прогнозах HER2-позитивного РМЖ. Однако рецидивы по-прежнему неизбежно возникают у значительной части пациентов. Данные рецидивы могут быть дополнительно классифицированы как «ПР к трастузумабу» и «приобретенная устойчивость к трастузумабу». Около 20% пациентов с РМЖ не отвечают на неоадъювантную терапию, содержащую трастузумаб, и >50% пациентов с метастазами страдают от прогрессирования заболевания после лечения трастузумабом в первой линии. В конечном счете почти у всех пациентов развивается приобретенная резистентность к трастузумабу после нескольких линий лечения [16, 17].
На сегодняшний день трудно дать точное определение понятия ПР к анти-HER2-терапии. Данная проблема связана с невозможностью достоверно установить время наступления резистентности, когда впервые диагностированный рецидив возникает после адъювантной терапии трастузумабом. Большинство клинических исследований используют разные временные рамки для оценки ПР после адъювантного
