Первый опыт клинического применения двойного ингибитора ангиотензиновых рецепторов и неприлизина LCZ696 у больных сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и системы деградации натрийуретических пептидов потенциально может обеспечить уникальные терапевтические эффекты при лечении больных с хронической сердечной хронической недостаточностью (ХСН) и сниженной фракцией выброса (ФВ). Цель исследования — оценить переносимость терапии LCZ696 — первым представителем класса ингибиторов ангиотензиновых рецепторов и нейтральной эндопептидазы неприлизина, изучить его фармакодинамические эффекты. Методы. В открытое неконтролируемое исследование были включены 30 пациентов со стабильной ХСН и сниженной ФВ (<40%) II—III функционального класса, которым после 24-часового вводного периода, в ходе которого были отменены ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), был назначен LCZ696 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем 200 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Другая терапия ХСН была продолжена в прежних дозах. Результаты. Перевод с предшествующей терапии ингибитором АПФ на LCZ696 и прием LCZ696 хорошо переносились больными. Из исследования были исключены 3 пациента в связи с гиперкалиемией >5,5 ммоль/л. Через 21 день лечения LCZ696 отмечено значительное повышение биомаркеров плазмы, указывающее на блокаду неприлизина и ангиотензиновых рецепторов: относительно исходного уровня циклический гуанозин монофосфат (цГМФ) повысился в 1,38 раза, концентрация ренина и активность ренина плазмы — соответственно в 3,50 и 2,27 раза (р<0,05 для всех сравнений). Через 7 и 21 день приема препарата отмечено достоверное снижение уровня N-концевого про-натрийуретического пептида типа В, к 21-му дню — альдостерона и эндотелина-1. Выводы. Назначение LCZ696 пациентам с ХСН и сниженной ФВ хорошо переносится и ассоциируется с потенциально благоприятной для этой категории пациентов динамикой биомаркеров.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) со сниженной фракцией выброса (ФВ) — состояние, характеризующееся отчетливой тенденцией к росту распространенности и ассоциацией с высокой смертностью [1]. В качестве причины устойчивого увеличения числа больных с ХСН со сниженной ФВ рассматриваются факторы, связанные с образом жизни, старением населения, повышением выживаемости больных после инфаркта миокарда (ИМ) [2]. В экономически развитых странах распространенность ХСН составляет 1—2% во взрослой популяции и увеличивается до 10% и более среди людей старше 70 лет [3, 4]. По данным эпидемиологических исследований, проведенных за последние 10 лет в нашей стране с охватом большого числа регионов (ЭПОХА-ХСН, ЭПОХА-О-ХСН), распространенность ХСН в популяции составляет 7% (7,9 млн человек) и растет в среднем на 1,2 человека на 1000 населения в год [5—8].

Современное лечение больных с ХСН со сниженной ФВ направлено на блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпатической части вегетативной нервной системы (С-ВНС). Общепризнанный стандарт лечения ХСН составляют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II (АТII) — БРА, β-адреноблокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) и диуретики [3, 8, 9]. Рандомизированные контролируемые исследования убедительно доказали, что ингибиторы АПФ, БРА, β-адреноблокаторы и АМКР увеличивают выживаемость больных с ХСН со сниженной ФВ и снижают число госпитализаций. Однако, несмотря на широкое и все более частое применение этой терапии, резидуальная заболеваемость и смертность больных остаются высокими: 50% из них умирают в течение 5 лет после установления диагноза ХСН. Этот факт подчеркивает необходимость дальнейшего поиска новых терапевтических подходов с доказанной эффективностью [1, 10].

РААС и система натрийуретических пептидов (НУП) являются контррегуляторными нейрогуморальными механизмами (табл. 1). Будучи состоянием нейрогуморального дисбаланса, ХСН характеризуется гиперактивностью РААС и сниженной активностью системы НУП. Восстановление нейрогуморального баланса путем блокады РААС и модуляции активности НУП рассматривается как потенциально клинически благоприятное терапевтическое воздействие.

LCZ696 — первый представитель класса препаратов, обладающих способностью одновременно блокировать АТ1-рецепторы АТII и нейтральную эндопептидазу (НЭП) неприлизин. В англоязычной литературе класс получил название ARNi (от Angiotensin Receptor and Neprilysin Inhibitors). После перорального применения LCZ696 метаболизируется до БРА валсартана и сакубитрила (пролекарство ингибитора неприлизина), который в свою очередь метаболизируется до активного ингибитора неприлизина LBQ657 [11].

Система НУП является важной эндокринной системой регуляции сосудистого тонуса и водно-электролитного баланса. Семейство НУП представлено генетически разными, но схожими по структуре пептидами — предсердным НУП, НУП типа В (мозговой НУП) и типа С [12]. Предсердный НУП и НУП типа В преимущественно экспрессируются в сердце и попадают в кровоток в ответ на увеличение нагрузки на миокард [13]. Повышение продукции НУП обнаруживается уже на ранних стадиях ХСН [14]. НУП типа С вырабатывается преимущественно эндотелиальными клетками и действует как паракринный гормон [13]. НУП удаляются из кровотока и инактивируются путем клиренса, опосредованного клиренсовым рецептором, и путем неприлизин-зависимой протеолитической деградации. Неприлизин — основной путь деградации НУП. В  отличие от НУП типа В предсердный НУП и НУП типа С деградируются неприлизином в большей степени [12]. НУП реализуют свои эффекты путем активации связанных с мембраной рецепторов гуанилциклазы (NPR-A и -B), тем самым увеличивая концентрацию вторичного мессенджера — циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который опосредует многие эффекты НУП в отношении сердечно-сосудистой системы и почек [12, 14]. Широкий спектр потенциально благоприятных таких эффектов НУП включает снижение артериального давления (АД), вазодилатацию, натрийурез, диурез, увеличение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и почечного кровотока, ингибирование высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, антигипертрофические и антипролиферативные эффекты, улучшение липолиза и митохондриального биогенеза [12, 14—16]. LCZ696 усиливает физиологические эффекты НУП, ингибируя их неприлизин-опосредованную деградацию. Кроме того, неприлизин также участвует в деградации сосудорасширяющих (субстанции P, адреномедулина, брадикинина) и сосудосуживающих пептидов (эндотелина-1 — ЭТ-1, АТII) [10].

LCZ696 ингибирует РААС путем блокады АТ1-рецепторов АТII, уменьшая тем самым опосредованную АТII вазоконстрикцию, активность альдостерона, почечную задержку натрия и воды, активацию пролиферации гладких мышечных клеток и, следовательно, ремоделирование сердца и сосудов ...

Кобалава Ж.Д., Павликова Е.П., Аверков О.А., Мерай И., Бабаева Л.А., Амирбегишвили И.М., . Котовская Ю.В., Моисеев В.С.