Первый российский биоаналог дарбэпоэтина альфа: результаты двойного слепого рандомизированного клинического исследования эффективности и безопасности у пациентов с нефрогенной анемией на программном гемодиализе

20.12.2018
70

1 ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» МЗ РФ, кафедра нефрологии; Москва, Россия; 2 ООО Медицинский центр «НЕФРОС»; Краснодар, Россия; 3 ООО «Центр Диализа Санкт-Петербург»; Санкт-Петербург, Россия; 4 СПбГБУЗ «Городская больница № 15»; Санкт-Петербург, Россия; 5 ГУЗ ТО «Тульская областная клиническая больница»; Тула, Россия; 6 ГУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе»; Санкт-Петербург, Россия; 7 ООО «Альянс Биомедикал–Уральская Группа»; Ижевск, Россия; 8 ООО «Фрезениус Медикал Кеа Кубань»; Краснодар, Россия; 9 ГБУЗ РК «Республиканская больница им. В.А. Баранова»; Петрозаводск, Россия; 10 БУЗ ОО «Областная клиническая больница»; Омск, Россия; 11 ООО «Центр Диализа»; Мытищи, Россия; 12 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 24» ДЗМ; Москва, Россия; 13 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» МЗ РФ; Санкт-Петербург, Россия; 14 ООО «Б. Браун Авитум Руссланд Клиникс»; Санкт-Петербург, Россия; 15 ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» МЗ РФ; Тверь, Россия; 16 СПбГБУЗ «Городская больница Святой преподобной мученицы Елизаветы»; Санкт-Петербург, Россия; 17 СПбГБУЗ «Городская Мариинская больница»; Санкт-Петербург, Россия; 18 ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И. Шумакова» МЗ РФ; Москва, Россия; 19 СПбГУЗ «Городская клиническая больница № 31»; Санкт-Петербург, Россия; 20 ООО «Новая Клиника»; Пятигорск, Россия; 21 ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 2»; Новосибирск, Россия; 22 ООО «Нефролайн-Новосибирск»; Новосибирск, Россия; 23 СПбГБУЗ «Николаевская больница»; Санкт-Петербург, Россия; 24 ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ; Казань, Россия; 25 ЗАО «БИОКАД»; Санкт-Петербург, Россия; 26 ООО «Б. Браун Авитум Руссланд Клиникс»; Москва, Россия

Цель. доказать эквивалентную эффективность и безопасность препаратов Дарбэстим (ЗАО «БИОКАД», Россия) и Аранесп (Амджен Европа Б.В., Нидерланды) при их применении для поддержания целевого уровня гемоглобина у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН), находящихся на гемодиализе.
Материал и методы. В двойное слепое рандомизированное в параллельных группах сравнительное клиническое исследование эффективности и безопасности препаратов Дарбэстим и Аранесп были включены 196 пациентов с анемией на фоне терминальной ХПН (ХБП-5Д), находившихся на программном гемодиализе и регулярно получавших препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО). Участники были рандомизированы в две группы терапии: пациенты первой группы (n=98) получали Дарбэстим, пациенты второй группы (n=98) – Аранесп. Основной этап исследования продолжался с 1-й по 24-ю неделю терапии включительно, после его окончания был выполнен анализ эффективности, безопасности и иммуногенности препаратов, результаты которого представлены в статье. После 24-й недели все пациенты продолжали получать терапию длительностью до года с целью дополнительной оценки безопасности и эффективности длительной терапии. Первичной конечной точкой эффективности стала оценка изменения уровня гемоглобина.
Результаты. Анализ эффективности проведен в популяции пациентов, завершивших 24 недели терапии (популяция per protocol (n=176): в группе 1 (Дарбэстим) в анализ включены 86 пациентов, в группе 2 (Аранесп) – 90. Cреднее значение изменения уровня гемоглобина в первой группе составило 4,7±11,0 г/л, во второй – 4,6±9,0 (p=0,9717). Значение 95% доверительного интервала (ДИ) для разницы средних арифметических значений показателя «изменение уровня гемоглобина в течение периода оценки по сравнению с исходным уровнем» между группами составило [-3,04; 2,93], попадание ДИ внутрь предустановленных границ [-5,00; 5,00] свидетельствует об эквивалентной эффективности двух сравниваемых препаратов. При анализе безопасности между исследуемым препаратом
и препаратом сравнения не было выявлено различий как в спектре, так и в частоте зарегистрированных НЯ и СНЯ.
Заключение. В рамках данного исследования доказана эквивалентная эффективность и безопасность препаратов Дарбэстим (ЗАО БИОКАД, Россия) и Аранесп (Амджен Европа Б.В., Нидерланды).

Введение

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) служит исходом многих заболеваний, сопровождающихся повреждением почек. Терминальная ХПН ассоциирована с высокой смертностью и необходимостью применения дорогостоящих методов заместительной почечной терапии (ЗПТ) – диализа и пересадки почки [1].

Прогноз пациентов с поздними стадиями заболевания наряду со скоростью снижения функции почек и эффективностью ЗПТ определяется наличием осложнений: гипертензии, анемии, тромбозов, гипертрофии левого желудочка, наличием и выраженностью минерально-костных нарушений. Наиболее ранним и частым спутником хронической болезни почек (ХБП) является анемия, которая вносит существенный вклад в прогрессирование кардиоваскулярных нарушений. В больших обсервационных исследованиях показано, что у пациентов с ХБП 3–5-й ст. снижение уровня гемоглобина ассоциировано с повышением риска смерти и сердечно-сосудистых осложнений, а также с существенным снижением качества жизни, обусловленным выраженной слабостью, одышкой, бессонницей, головной болью, снижением умственной и физической активностей [2]. Закономерно, что в большинстве случаев частота и тяжесть анемии коррелируют со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ). По данным McClellan et al., доля пациентов с анемией среди больных с СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 составляет 26,7%, тогда как в когорте пациентов с СКФ

Ввиду того что основной причиной развития нефрогенной анемии является дефицит эндогенного эритропоэтина (ЭПО) и функциональный дефицит железа, данное состояние потенциально обратимо. ЭПО-терапию для коррекции анемии получают примерно 20% пациентов с ХБП 4-й ст. и 42% пациентов с ХБП 5-й ст. до диализа [3] и около 70% пациентов на гемодиализе (ХБП-5Д).

Оптимальные подходы к лечению анемии почечного генеза продолжают обсуждаться и пересматриваться. На разных стадиях клинических исследований находятся противоанемические препараты для перорального применения новых классов, в т.ч. стабилизаторы фактора, индуцированного гипоксией, – ингибиторы пролил гидралазы. Однако до настоящего времени стандартом терапии остается использование препаратов железа и эритропоэзстимулирующих лекарственных средств (ЭСС). Согласно рекомендациям NICE, кандидатами для проведения противоанемической терапии ЭСС являются все пациенты, у которых данная тактика может приводить к достижению целевых значений уровня гемоглобина (10–12 г/дл), улучшению качества жизни, повышению физической активности и отказу от гемотрансфузий [4].

К ЭСС относятся препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина альфа и бета короткого действия (рчЭПО), дарбэпоэтин альфа и метоксиполиэтиленгликоль – эпоэтин бета. Результаты опубликованных в настоящее время исследований не позволяют говорить об однозначном превосходстве одних ЭСС над другими. По мнению экспертов, выбор конкретного ЭСС для коррекции анемии должен быть индивидуализирован и определяться балансом фармакокинетических и фармакодинамических характеристик препарата, данных о его безопасности, стоимости, доступности, удобстве применения в конкретной ситуации и предполагаемой пользы для больного, в частности повышения качества жизни [5].

Несомненным преимуществом применения любых ЭСС для коррекции нефрогенной анемии являются в большинстве случаев возможность полного отказа от гемотрансфузий и контроль симптомов анемии. В то же время существуют данные о повышении риска смерти и сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, тромбоза сосудистого доступа, гипертензии) на фоне агрессивной противоанемической терапии. Однако, по мнению ряда авторов, развитие указанных нежелательных явлений в большей степени связано с превышением целевого уровня гемоглобина, высокой вариабельностью данного показателя, чем с фактом применения ЭСС [6]. Следовательно, одной из наиболее важных задач при применении ЭСС является поддержание уровня гемоглобина в пределах рекомендованных целевых значений и минимизация его флуктуаций. Таким образом, своевременная коррекция дозы ЭСС представляется одним из ключевых условий безопасного лечения анемии. Осуществлять изменение дозы препарата целесообразно сразу после достижения целевого уровня гемоглобина, не дожидаясь повышения его уровня >120 г/л. При этом в идеале эффект коррекции должен начинаться уже через 2 недели после изменения дозы, что соответствует срокам развития зрелых эритроцитов от стадии коммитированных клеток – предшественников эритропоэза [7]. С этой точки зрения наиболее приемлемыми представляются рчЭПО короткого действия, обладающие коротким периодом полувыведения, инъекции которых осуществляются 3 раза в неделю. Однако, принимая во внимание такие аспекты, как флуктуации гемоглобина, комплаентность, удобство более редкого введения, препаратами выбора становятся пролонгированные ЭСС, к примеру дарбэпоэтин альфа.

Список литературы

  1. Хроническая болезнь почек и нефропротективная терапия. Методическое руководство для врачей. Под редакцией Е.М. Шилова. М.,2012:4.
  2. McClellan W., Aronoff S.L., Bolton W.K., Hood S., Lorber D.L., Tang K.L., Tse T.F., Wasserman B., Leiserowitz M. The prevalence of anemia in patients with chronic kidney disease. Curr. Med. Res. Opin. 2004;20(9):1501–1510.
  3. Coyne D.W., Goldsmith D., Macdougal I. New options for the anemia of chronic kidney disease. Kidney International Supplements. 2017;7:157–163.
  4. Mikhail A., Brown С., Williams J. et al. Clinical Practice Guideline. Anaemia of Chronic Kidney Disease. 2017.
  5. http://www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/KDIGO-Anemia%20GL.pdf
  6. Kalantar-Zadeh K. History of Erythropoiesis-Stimulating Agents, the Development of Biosimilars, and the Future of Anemia Treatment in Nephrology. Am. J. Nephrol. 2017;45:235–247. Doi:10.1159/000455387.
  7. Ряснянский В., Шостка Г. Нефрогенная анемия – индивидуальный подход к лечению. Врач. 2012;6:23–25.
  8. EMEA/H/C/000332/II/0035. Aranesp. Scientific discussion. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion_-_Variation/human/000332/WC500026147.pdf
  9. European Medicines Agency (EMEA) Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant erythropoietins (Revision). EMEA/CHMP/BMWP/301636/2008, 2010.
  10. Федеральный закон № 61-ФЗ от 12.04.2010 «Об обращении лекарственных средств».
  11. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» (утв. Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27 сентября 2005 г. № 232-ст).
  12. Приказ от 19 июня 2003 г. N 266 «Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации».
  13. Приказ от 01 апреля 2016 г. N 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики».
  14. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 Published: May 28, 2009 (v4.03: June 14, 2010) U.S. Department of health and human services National Institutes of Health National Cancer Institute. https://www.eortc.be/services/doc/ctc/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf
  15. Summary of the scientific discussion. Aranesp. Procedure No. EMEA/H/C/332/II/28. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion_-_Variation/human/000332/WC500026146.pdf
  16. Shein-Chung Chow et al. Sample Size in Clinical Research. S.91.
  17. Lehana Thabane. Sample Size Determination in Clinical Trials. S.10.
  18. Tenny S., Gossman W.G. Evidence Based Medicine (EBM)
  19. Шило В.Ю. Новый эритропоэз-стимулирующий препарат Аранесп (дарбэпоэтин альфа) в коррекции анемии почечного генеза. Нефрология и Диализ. 2007;3:216–223.

Об авторах / Для корреспонденции

Шило В.Ю. – к.м.н., доцент кафедры нефрологии ФПДО ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» МЗ РФ, медицинский директор сети диализных клиник Б. Браун Авитум в РФ; Москва, Россия. E-mail: nephrolog@gmail.com

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь