Почечное повреждение на фоне комбинированной иммунотерапии (ипилимумаб + ниволумаб) у пациентов c метастатическим раком почки, ранее перенесших нефрэктомию

Цель. Оценить частоту и степень почечного повреждения на фоне комбинированной иммунотерапии (ипилимумаб + ниволумаб) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком, которые ранее перенесли нефрэктомию по поводу основного заболевания. Материалы и методы. В ретроспективное исследование включены 50 пациентов: 38 (76%) мужчин и 12 (24%) женщин с единственной почкой и прогрессирующим метастатическим почечно-клеточным раком. После нефрэктомии перед началом иммунотерапии по поводу прогрессирования рака почки у 39 (78%) пациентов была диагностирована хроническая болезнь почек (ХБП) 3-й стадии и выше. Результаты. На фоне иммунотерапии острое почечное повреждение (ОПП) через 14 недель от начала лечения развивалось у 9 (11%) пациентов. Максимальная частота развития ОПП 7 (25%) зафиксирована после 10-го введения препаратов. При оценке динамики уровня креатинина в течение 28 недель отмечалось статистически значимое повышение концентрации последнего после 2-го, 3-го, 4-го и 10-го введения. Так, после 2-го введения препаратов уровень креатинина в общей выборке пациентов повышался в среднем до 159,7 мкмоль/л при исходном уровне 127,8 мкмоль/л (р<0,001), в то время как после 3-го, 4-го и 10-го введения — до 160,3; 151,6 и 147,9 мкмоль/л соответственно (р<0,039, р=0,003 и р=0,029 соответственно). Аналогичная динамика отмечалась и для мочевины, уровень которой статистически значимо повышался после 2-го, 3-го, 4-го, 5-го и 7-го введения. Так, например, максимальное содержание мочевины отмечалось после 3-го и 5-го введения препаратов и составляло по 10,2 ммоль/л, в то время как до начала терапии – 8,1 ммоль/л (р=0,001 и р=0,003 соответственно). Заключение. У пациентов с метастатическим раком почки, ранее перенесших нефрэктомию, на фоне комбинированной иммунотерапии (ипилимумаб + ниволумаб) отмечалось выраженное почечное повреждение в течение всего периода наблюдения.

Введение. Почечно-клеточный рак (ПКР), согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), занимает 14-е место в структуре заболеваемости и 16-е – в структуре смертности от злокачественных опухолей в мире [1]. Больные ПКР I–III стадий подлежат радикальному хирургическому лечению. У пациентов с прогрессирующим метастатическим ПКР алгоритм лечения определяется в соответствии с оценкой Международного консорциума (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) [2, 3]. Так, пациентам с неблагоприятным прогнозом (наличие четырех и более факторов риска) рекомендовано не проводить радикальную нефрэктомию, а начинать системную лекарственную терапию непосредственно после патоморфологической верификации диагноза ПКР. Пациентам групп промежуточного и благоприятного прогноза рекомендовано проводить радикальную операцию в качестве 1-го этапа лечения, так как это позволяет увеличить общую выживаемость [2]. У трети пациентов на момент постановки диагноза ПКР уже есть отдаленные метастазы и еще у 1/3 больных развиваются локальные рецидивы после проведенного радикального лечения [4].

Почечно-клеточный рак считается опухолью, резистентной к лучевой терапии. Большинство патогистологических вариантов ПКР чувствительны к таргетной и иммунотерапии [5]. Тем не менее на фоне иммунотерапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (ИКТИО) может развиваться острое почечное повреждение (ОПП), возникающее, по данным последнего метаанализа C. Liu и соавт., проведенного в 2023 г. [6], с частотой 5,7%. В качестве факторов риска ОПП были признаны: наличие исходной хронической болезни почек (ХБП), совместное применение ИКТИО, экстраренальные побочные эффекты иммунотерапии, дополнительный прием ингибиторов протонной помпы, нестероидных противовоспалительных препаратов, антагониста витамина К (флуиндиона), диуре­тических препаратов и ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостеронов системы [6].

За последние 10 лет эффективными лекарственными опциями для лечения метастатического ПКР стали комбинированные схемы, содержащие ИКТИО: ингибиторы PD-1 (пембролизумаб, ниволумаб), ингибитор PD-L1 (авелумаб), ингибитор цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного белка 4 (ингибитор CTLA-4, ипилимумаб), ингибиторы тирозинкиназ (акситиниб, кабозатиниб, ленватиниб, сунитиниб, пазопаниб), ингибиторы mTOR (эверолимус, темсиролимус) [7–9]. В 2018 г. FDA одобрило применение схемы комбинированной иммунотерапии ипилимумаб + ниволумаб в качестве 1-й линии лекарственной терапии пациентов с метастатическим ПКР [10], основываясь на результатах исследования CheckMate-214 [11], показавшего, что данная комбинация привела к улучшению безрецидивной и общей выживаемости. Контрольной группой для сравнения исследований по метастатическому ПКР, как правило, является сунитиниб. В качестве 1-й линии на данный момент рекомендованы комбинированные режимы иммунотаргетной терапии (пембролизумаб + акситиниб, ниволумаб + кабозантиниб) или двойной иммунотерапии (ипилиумаб + ниволумаб) [7]. Данные режимы показали большую эффективность по сравнению с монотаргетной терапией cунитинибом, но, соответственно, и обладают большим профилем токсичности [12].

Несмотря на преимущества комбинированной иммунотерапии, она ассоциирована с рядом нежелательных явлений, более выраженных по сравнению с таковыми при моноиммунотерапии [13, 14]. Они связаны с неспецифической активацией иммунной системы (аутоиммунная реакция) и могут обусловливать повреждение различных органов, в том числе и почек. Лечение осложнений иммунотерапии заключается в назначении иммуносупрессантов, в частности глюкокортикостероидов. Токсичность таргетных препаратов антиангиогенных ингибиторов тирозинкиназ не связана с иммунной системой и устраняется путем прекращения лечения или снижения дозировки данных препаратов [15].

Наиболее частыми нежелательными явлениями, описываемыми на фоне комбинированной иммунотерапии ингибитором CTLA-4 (ипилимумабом) и ингибитором PD-1 (

Титов К.С., Епифанова М.В., Алимов А.А., Нестерова О.Ю., Шутов Е.В., Лебедев С.С. Запиров Г.М.