Полиморфизм гена интерлейкина-8 у женщин с привычными потерями беременности

27.09.2015
905

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Цель исследования. Оценить роль полиморфизма гена интерлейкина-8 (IL-8) у женщин с привычными потерями беременностей.
Материал и методы. Проведено исследование распределения аллелей и генотипов полиморфных локусов гена IL8:-251 A>T (rs 4073) у 100 женщин. I группу составили пациентки с привычными ранними потерями (до 22 недель беременности, n=30), II группу – пациентки с неоднократными очень ранними преждевременными родами и антенатальной гибелью плодов (с 22 по 28 неделю беременности, n=40). Группу контроля (III) составили пациентки с неосложненным течением беременности и наличием не менее 2 своевременных родов в анамнезе (n=30).
Результаты исследований. Получены достоверные различия по распределению генотипов и аллелей гена IL8:-251 A>T (rs 4073) в группе беременных с поздними репродуктивными потерями при сравнении с группой женщин с физиологическим течением беременности.
Заключение. Определение полиморфизма гена IL8:-251 A>T (rs 4073) на этапе планирования беременности позволят выявить группу риска поздних гестационных потерь для проведения более тщательной предгестационной подготовки и оптимизации тактики ведения беременности.

В условиях современного мирового развития, карьерных приоритетов имеет место тенденция к планированию беременности женщиной в более позднем репродуктивном возрасте. В связи с этим вопрос вынашивания беременности актуален и требует более углубленной предгестационной подготовки, что, безусловно, повышает вероятность успешного исхода беременности.

Согласно статистическим данным около 20% всех клинически подтвержденных беременностей прерываются до 20 недель гестации, при этом причины не всегда удается верифицировать [1]. Спорадические ранние выкидыши составляют большую часть самопроизвольных прерываний беременностей, при этом около 50,0% из них ассоциировано с анеуплоидиями. Вместе с тем, после 12 недель гестации лишь 2,0% потерь беременностей связаны с хромосомной патологией [2].

В случаях с поздними гестационными потерями, включая ранние преждевременные роды и антенатальную гибель плодов, ключевую роль играют нарушения в системе гемостаза (прежде всего мутации фактора V Лейден (FV), гена протромбина), воспалительные процессы, анатомические проблемы органов репродуктивной системы, истмико-цервикальная недостаточность.

Также изучается роль недостаточного ремоделирования спиральных артерий и нарушений инвазии трофобласта в течение I и II волн миграции в возникновении осложнений беременности, включая ранние и поздние потери [3]. Было показано, что интерлейкин (IL)-8 способен как сам стимулировать инвазию трофобласта, так и индуцировать стимуляцию этого процесса натуральными киллерными клетками [4].

Влияние на данный процесс других цитокинов также изучается. Так, роль IL-6 в процессе инфазии трофобласта до конца не ясна, так как получены противоречивые данные [5, 6].

IL-8 – один из основных провоспалительных цитокинов, синтезируемый макрофагами, эпителиальными и эндотелиальными клетками, а также клетками, содержащими Toll-like рецепторы. Повышение уровней IL-8 приводит к миграции вышеуказанных клеток в очаг поражения, где происходит стимуляция фагоцитоза. Также IL-8 известен как промотор ангиогенеза. В клетках мишенях IL-8 вызывает реакции, необходимые для фагоцитоза, такие как увеличение концентрации внутриклеточного Са2+, экзоцитоза и респираторного взрыва.

Секреция IL-8 усиливается на фоне оксидативного стресса, в результате чего клетками, привлекаемыми в очаг воспаления, синтезируются новые провоспалительные медиаторы, что делает его одним из ключевых цитокинов локализованного воспаления [7].

Прогностическая роль IL-8 была изучена при ряде онкологических заболеваний. Пациенты с высокой экспрессией IL-8 имели более неблагоприятный прогноз [8–11]. В исследованиях, посвященных акушерству, выяснено, что в 12–14 недель беременности уровни IL-6 и IL-8 в децидуальной оболочке повышаются по сравнению с уровнями в 8–10 недель [12].

В отечественной литературе есть данные о повышении уровней провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8, интерферон (IFN)-α, IFN-γ) на фоне снижения уровней цитокинов с противовоспалительным действием (IL-4, IL-10) у беременных с угрозой прерывания беременности в 1-м триместре [13].

В другом исследовании авторы показали 16-кратное увеличение уровня IL-8, 12-кратное ...

Список литературы

  1. Everett C. Incidence and outcome of bleeding before the 20th week of pregnancy: prospective study from general practice. Br. Med. J. 1997; 315(7099): 32-4.
  2. Regan L., Rai R. Epidemiology and the medical causes of miscarriage. Baillieres Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2000; 14(5): 839-54.
  3. Hustin J., Jauniaux E., Schaaps J.P. Histological study of the materno-embryonic interface in spontaneous abortion. Placenta. 1990; 11(6): 477-86.
  4. Hanna J., Goldman-Wohl D., Hamani Y., Avraham I., Greenfield C., Natanson-Yaron S. et al. Decidual NK cells regulate key developmental processes at the human fetal-maternal interface. Nat. Med. 2006; 12(9):1065-74.
  5. Jovanović M., Vićovac L. Interleukin-6 stimulates cell migration, invasion and integrin expression in HTR-8/SVneo cell line. Placenta. 2009; 30(4): 320-8.
  6. Champion H., Innes B.A., Robson S.C., Lash G.E., Bulmer J.N. Effects of interleukin-6 on extravillous trophoblast invasion in early human pregnancy. Mol. Hum. Reprod. 2012; 18(8): 391-400.
  7. Vlahopoulos S., Boldogh I., Casola A., Brasier A.R. Nuclear factor-kappaB-dependent induction of interleukin-8 gene expression by tumor necrosis factor alpha: evidence for an antioxidant sensitive activating pathway distinct from nuclear translocation. Blood. 1999; 94(6): 1878-89.
  8. Ahmed O.I., Adel A.M., Diab D.R., Gobran N.S. Prognostic value of serum level of interleukin-6 and interleukin-8 in metastatic breast cancer patients. Egypt. J. Immunol. 2006; 13(2): 61-8.
  9. Caruso D.J., Carmack A.J., Lokeshwar V.B., Duncan R.C., Soloway M.S., Lokeshwar B.L. Osteopontin and interleukin-8 expression is independently associated with prostate cancer recurrence. Clin. Cancer Res. 2008; 14(13): 4111-8.
  10. Kassim S.K., El-Salahy E.M., Fayed S.T., Helal S.A., Helal T., Azzam Eel-D., Khalifa A. Vascular endothelial growth factor and interleukin-8 are associated with poor prognosis in epithelial ovarian cancer patients. Clin. Biochem. 2004; 37(5): 363-9.
  11. Nastase A., Pâslaru L., Niculescu A.M., Ionescu M., Dumitraşcu T., Herlea V. et al. Prognostic and predictive potential molecular biomarkers in colon cancer. Chirurgia (Bucur.) 2011; 106(2): 177-85.
  12. De Oliveira L.G., Lash G.E., Murray-Dunning C., Bulmer J.N., Innes B.A., Searle R.F. et al. Role of interleukin 8 in uterine natural killer cell regulation of extravillous trophoblast cell invasion. Placenta. 2010; 31(7): 595-601.
  13. Чистякова Г.Н., Газиева И.А., Ремизова И.И., Черданцева Г.А. Оценка продукции цитокинов при беременности, осложненной угрозой прерывания в первом триместре. Фундаментальные исследования. 2005; 5: 96-8.
  14. Кравченко Е.Н., Мишутина А.В. Прогнозирование течения беременности и профилактика преждевременных родов посредством определения цитокинов. Медицина и образование в Сибири. 2012; 6: 45-7.
  15. Воробйова І.І., Наквасюк Т.С., Толкач С.М., Черненко Т.С., Кучеренко А.М. Особливості поліморфізму гену інтерлейкіну – 8 (-781C/T) у вагітних жінок . Перинатология и педиатрия. 2013; 2: 22-5.
  16. Кан Н.Е., Ломова Н.А., Донников А.Е., Зубков В.В., Павлович С.В., Дубровина Н.В., Тютюнник В.Л., Сухих Г.Т. Роль генетических факторов в формировании дыхательных нарушений у новорожденных при плацентарной недостаточности. Акушерство и гинекология. 2013; 2: 41-5.
  17. Кофиади И.А., Ребриков Д.В. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфичная ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой. Генетика. 2006; 42(1): 22-32.
  18. Lyon E. Mutation detection using fluorescent hybridization probes and melting curve analysis. Expert Rev. Mol. Diagn. 2001; 1(1): 92-101.
  19. Renaud S.J., Macdonald-Goodfellow S.K., Graham C.H. Coordinated regulation of human trophoblast invasiveness by macrophages and interleukin 10. Biol. Reprod. 2007; 76(3): 448-54.
  20. Pitman H., Innes B.A., Robson S.C., Bulmer J.N., Lash G.E. Altered expression of interleukin-6, interleukin-8 and their receptors in decidua of women with sporadic miscarriage. Hum. Reprod. 2013; 28(8): 2075-86.
  21. Madhappan B., Kempuraj D., Christodoulou S., Tsapikidis S., Boucher W., Karagiannis V. et al. High levels of intrauterine corticotropin-releasing hormone, urocortin, tryptase, and interleukin-8 in spontaneous abortions. Endocrinology. 2003;144(6): 2285-90.
  22. Дятлова Л.И., Михайлов А.В., Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Глухова Т.Н. О роли нарушений баланса цитокинов в патогенезе преждевременного отхождения околоплодных вод, их диагностическое и прогностическое значение. Фундаментальные исследования. 2013; 5-2: 271-5.
  23. Holst R.M., Mattsby-Baltzer I., Wennerholm U.B., Hagberg H., Jacobsson B. Interleukin-6 and interleukin-8 in cervical fluid in a population of Swedish women in preterm labor: relationship to microbial invasion of the amniotic fluid, intra-amniotic inflammation, and preterm delivery . Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2005; 84(6): 551-7.
  24. Jacobsson B., Mattsby-Baltzer I., Hagberg H. Interleukin-6 and interleukin-8 in cervical and amniotic fluid: relationship to microbial invasion of the chorioamniotic membranes. BJOG: Br. J. Obstet. Gynaecol. 2005; 112(6): 719-24.
  25. Romero R., Chaiworapongsa T., Gotsch F., Yeo L., Madan I., Hassan S. S. The diagnosis and management of preterm labor with intact membranes. In: Winn H.N., Chervenak F.A., Romero R., eds. Clinical maternal-fetal medicine online. 2nd ed. London: Informa Healthcare; 2012: Ch.1.

Об авторах / Для корреспонденции

Сведения об авторах:
Алегина Евгения Викторовна, аспирант, 2-е отделение акушерское патологии беременности ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (926) 178-93-85. E-mail: alegina1@rambler.ru
Тетруашвили Нана Картлосовна, д.м.н., зав. 2-м отделением акушерским патологии беременности ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-14-77. E-mail: tetrauly@mail.ru
Агаджанова Анна Арамовна, д.м.н., в.н.с. 2-го отделения акушерского патологии беременности ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-14-77. E-mail: tetrauly@mail.ru
Донников Андрей Евгеньевич, к.м.н., в.н.с. лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-20-88. E-mail:a_donnikov@oparina4.ru
Трофимов Дмитрий Юрьевич, д.б.н., зав. лабораторией молекулярно-генетических методов ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-49-51. E-mail: d_trofimov@oparina4.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь