Полиморфный локус rs314276 гена LIN28B ассоциирован с возрастом менархе у женщин Центрального Черноземья России

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.2.98-104

01.03.2019
5

1 ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», г. Белгород, Россия; 2 ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Курск, Россия

Цель исследования. Изучить ассоциации полиморфных локусов гена LIN28B с возрастом менархе у русских женщин Центрального Черноземья РФ.
Материалы и методы. Выборка для исследования составила 696 женщин. Проведено генотипирование полиморфных локусов rs4946651, rs7759938, rs314280, rs314276 гена LIN28B.
Результаты. Установлены ассоциации полиморфизма rs314276 гена LIN28B с возрастом менархе у русских женщин Центрального Черноземья РФ: у женщин с генотипами A/A и C/A менархе наступает на 0,18 года позже по сравнению с женщинами с генотипом C/C. Показано важное регуляторное значение полиморфизма rs314276 гена LIN28B (находится в регионе гистонов, маркирующих промоторы и энхансеры в различных тканях, и влияет на афинность регуляторных мотивов ДНК к 3 транскрипционным факторам - OTX, HNF1_7 и Pou2f2_known5) и его значимая связь с уровнем экспрессии гена LIN28B в гипофизе.
Заключение. Полиморфный локус rs314276 гена LIN28B ассоциирован с возрастом менархе у русских женщин Центрального Черноземья РФ, имеет значимый регуляторный потенциал и связан с экспрессией гена LIN28B в гипофизе.

Возраст менархе является важным показателем полового развития женщины, который маркирует начало ее репродуктивного периода [1, 2]. Менархе является одним из завершающих этапов полового развития. Возраст менархе характеризует функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы девочки-подростка [2]. Завершение становления репродуктивной функции, дефинитивный рост, метаболический статус и фертильность у взрослых во многом зависят от того, насколько полноценно протекает у подростка период полового созревания [3]. Следует отметить, что особенностью современного состояния репродуктивного здоровья девочек-подростков является широкая распространенность патологии становления менструального цикла, что предопределяет повышенный риск репродуктивных нарушений во взрослой жизни [3]. Литературные данные свидетельствуют о том, что возраст менархе связан с фертильностью женщины и возможными проблемами со здоровьем в ее дальнейшей жизни. Раннее менархе является известным фактором риска развития в дальнейшей жизни у женщины миомы матки [4, 5], эндометриоза [6], гиперплазии эндометрия [7, 8], а также рака молочной железы, эндометрия, яичников и ряда других заболеваний (ожирения, сахарного диабета 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний, психических расстройств (депрессия) и психологических проблем и др.) [2, 9–11]. Наряду с этим, женщины с поздним менархе имеют повышенный риск развития остеопороза, преэклампсии [2, 9]. Следует отметить, что возраст менархе имеет значительные межиндивидуальные и межэтнические различия [1]. В результате проведенных многочисленных исследований возраста менархе в Российской Федерации (РФ) выявлены его региональные особенности на различных территориях РФ, показана связь с определенными медико-социальными и эколого-географическими факторами [3, 12–17].

Литературные данные свидетельствуют о существенной роли наследственных факторов (53–74%) в становлении менархе [1, 2, 18, 19]. Результаты проведенных полногеномных исследований (GWAS) указывают на вовлеченность в формирование менархе более 100 полиморфных локусов [20–26]. Вместе с тем, репликативные исследования этих полиморфных локусов в разных этно-территориальных группах показывают их слабую воспроизводимость. В репликативном мультиэтническом исследовании Carty C.L. et al. [27] трех SNPs, показавших ранее ассоциации с возрастом менархе среди женщин США европеоидного происхождения, выявлены ассоциации 2 SNPs с возрастом менархе только среди азиатских женщин, тогда как в других исследованных этнических группах (американские индейцы, афро-американцы, латино-американцы, гавайцы) рассматриваемые полиморфные локусы не были ассоциированы с возрастом менархе. Репликативное исследование 42 SNPs (ассоциированы с возрастом менархе у женщин европеоидного происхождения по данным работы Elks C.E. et al. [25]), выполненное Demerath E.W. et al. [24], показало значимые ассоциации с возрастом менархе у афро-американских женщин 25 полиморфных локусов (изучена выборка из 18089 женщин). Из 33 SNPs, ранее показавших ассоциации с возрастом менархе у женщин европеоидного происхождения [20–23, 28] и включенных в репликативное исследование Tanikawa С. et al. [9] на выборке из более 15000 японских женщин, значимые ассоциации с возрастом менархе были установлены только для 2 SNPs. В исследовании Pyun J.A. et al. [29], проведенном среди 3452 корейских женщин, не выявлено значимых ассоциаций с возрастом менархе 42 SNPs, ранее продемонстрировавших ассоциации с менархе [28]. В работе Yermachenko A. et al. [30], при репликативном исследовании 53 SNPs у 416 женщин Украины ассоциации с возрастом менархе были выявлены лишь для 1 SNP.

Следует отметить, что проведение репликативных исследований имеет важное значение в понимании роли отдельных генов-кандидат...

Список литературы

  1. Yermachenko A., Dvornyk V. Nongenetic determinants of age at menarche: a systematic review. Biomed. Res. Int. 2014; 2014: 371583. doi: 10.1155/2014/371583.
  2. Пономаренко И.В., Чурносов М.И. Менархе как этап пубертатного развития и его генетические детерминанты. Акушерство и гинекология. 2018; 12: 18-22.
  3. Гладкая В.С., Грицинская В.Л., Медведева Н.Н. Становление менструального цикла у девочек коренного и пришлого населения Республики Хакасии. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2017; 1: 12-8.
  4. Wise L.A., Laughlin-Tommaso S.K. Epidemiology of uterine fibroids – from menarche to menopause. Clin. Obstet. Gynecol. 2016; 59(1): 2-24. doi: 10.1097/GRF.0000000000000164.
  5. Пономаренко И.В., Чурносов М.И. Современные представления об этиопатогенезе и факторах риска лейомиомы матки. Акушерство и гинекология. 2018; 8: 27-32.
  6. Nnoaham K.E., Webster P., Kumbang J., Kennedy S.H., Zondervan K.T. Is early age at menarche a risk factor for endometriosis? A systematic review and meta-analysis of case-control studies. Fertil. Steril. 2012; 98(3): 702-12. e6. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.05.035.
  7. Chandra V., Kim J.J., Benbrook D.M., Dwivedi A., Rai R. Therapeutic options for management of endometrial hyperplasia. J Gynecol. Oncol. 2016; 27(1): e8. doi: 10.3802/jgo.2016.27.e8.
  8. Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Гиперпластические процессы эндометрия: этиопатогенез, факторы риска, полиморфизм генов-кандидатов. Акушерство и гинекология. 2019; 1: 13-8.
  9. Tanikawa C., Okada Y., Takahashi A., Oda K., Kamatani N., Kubo M. et al. Genome wide association study of age at menarche in the Japanese population. PLoS One. 2013; 8(5): e63821. doi: 10.1371/journal.pone.0063821.
  10. Sumi A., Iwase M., Nakamura U., Fujii H., Ohkuma T., Ide H. et al. Impact of age at menarche on obesity and glycemic control in Japanese patients with type 2 diabetes: Fukuoka Diabetes Registry. J. Diabetes Investig. 2018; 9(5): 1216-23. doi: 10.1111/jdi.12839.
  11. Magnus M.C., Lawlor D.A., Iliodromiti S., Padmanabhan S., Nelson S.M., Fraser A. Age at menarche and cardiometabolic health: a sibling analysis in the Scottish Family Health Study. J. Am. Heart Assoc. 2018; 7(4). pii: e007780. doi: 10.1161/JAHA.117.007780.
  12. Грицинская В.Л. Особенности репродуктивного здоровья девочек коренного населения Республики Тыва. Акушерство и гинекология. 2011; 2: 114-7.
  13. Тролукова А.Н., Тролукова Е.Н., Уварова Е.В. Особенности физического развития и полового созревания девочек, проживающих в экстремальных природно-климатических условиях Республики Саха (Якутия). Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2012; 1: 76-88.
  14. Гладкая В.С., Грицинская В.Л. Характеристика полового развития девочек-подростков коренного и пришлого населения Республики Хакасия. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2015; 2: 58-62.
  15. Артымук Н.В., Апыхтина Н.А. Мониторинг репродуктивного здоровья девочек-подростков Кемеровской области. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2017; 6: 13-21.
  16. Грицинская В.Л., Мамедова С.М., Никитина И.Л. Показатели физического и полового развития девочек пубертатного возраста в Санкт-Петербурге. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2017; 6: 22-9.
  17. Гладкая В.С., Грицинская В.Л., Медведева Н.Н. Соматометрические аспекты полового развития девочек коренного и пришлого населения Республики Хакасии. Акушерство и гинекология. 2018; 1: 102-6.
  18. Horikoshi M., Day F.R., Akiyama M., Hirata M., Kamatani Y., Matsuda K. et al. Elucidating the genetic architecture of reproductive ageing in the Japanese population. Nat. Commun. 2018; 9: 1977. doi: 10.1038/s41467-018-04398-z.
  19. Zhu J., Kusa T.O., Chan Y.M. Genetics of pubertal timing. Curr. Opin. Pediatr. 2018; 30(4): 532-40. doi: 10.1097/MOP.0000000000000642.
  20. Ong K.K., Elks C.E., Li S., Zhao J.H., Luan J., Andersen L.B. et al. Genetic variation in LIN28B is associated with the timing of puberty. Nat. Genet. 2009; 41(6): 729-33.
  21. He C., Kraft P., Chen C., Buring J.E., Paré G., Hankinson S.E. et al. Genome-wide association studies identify novel loci associated with age at menarche and age at natural menopause. Nat. Genet. 2009; 41(6): 724-8. doi: 10.1038/ng.385.
  22. Sulem P., Gudbjartsson D.F., Rafnar T., Holm H., Olafsdottir E.J., Olafsdottir G.H. et al. Genome-wide association study identifies sequence variants on 6q21 associated with age at menarche. Nat. Genet. 2009; 41(6): 734-8.
  23. Perry J.R.B., Stolk L., Franceschini N., Lunetta K.L., Zhai G., McArdle P.F. et al. Meta-analysis of genome-wide association data identifies two loci influencing age at menarche. Nat. Genet. 2009; 41(6): 648-50.
  24. Demerath E.W., Liu C.-T., Franceschini N., Chen G., Palmer J.R., Smith E.N. et al. Genome-wide association study of age at menarche in African-American women. Hum. Mol. Genet. 2013; 22(16): 3329-46. doi: 10.1093/hmg/ddt181.
  25. Elks C.E., Perry J.R.B., Sulem P., Chasman D.I., Franceschiniт N., He C. et al. Thirty new loci for age at menarche identified by a meta-analysis of genome-wide association studies. Nat. Genet. 2010; 42(12): 1077-85.
  26. Perry J.R., Day F., Elks C.E., Sulem P., Thompson D. J., Ferreira T. et al. Parent-of-origin specific allelic associations among 106 genomic loci for age at menarche. Nature. 2014; 514(7520): 92-7. doi: 10.1038/nature13545.
  27. Carty C.L., Spencer K.L., Setiawan V.W., Fernandez-Rhodes L., Malinowski J., Buyske S. et al. Replication of genetic loci for ages at menarche and menopause in the multi-ethnic Population Architecture using Genomics and Epidemiology (PAGE) study. Hum. Reprod. 2013; 28(6): 1695-706. doi: 10.1093/humrep/det071.
  28. He C., Kraft P., Buring J.E., Chen C., Hankison S.E., Pare G. et al. A large-scale candidate-gene association study of age at menarche and age at natural menopause. Hum. Genet. 2010; 128(5): 515-27.
  29. Pyun J.A., Kim S., Cho N.H., Koh I., Lee J.Y., Shin C. Genome-wide association studies and epistasis analyses of candidate genes related to age at menarche and age at natural menopause in a Korean population. Menopause. 2014; 21(5): 522-9. doi: 10.1097/GME.0b013e3182a433f7.
  30. Yermachenko A., Dvornyk V. UGT2B4 previously implicated in the risk of breast cancer is associated with menarche timing in Ukrainian females. Gene. 2016; 590(1): 85-9.
  31. Рудых Н.А., Сиротина С.С. Генетические соотношения русских и украинских популяций Белгородской области. Научный результат. Медицина и фармация. 2015; 1(3): 72-9.
  32. Пономаренко И.В. Отбор полиморфных локусов для анализа ассоциаций при генетико-эпидемиологических исследованиях. Научный результат. Медицина и фармация. 2018; 4(2): 40-54.
  33. The GTEx Consortium. Genetic effects on gene expression across human tissues. Nature. 2017; 550(7675): 204-13.
  34. Cousminer D.L., Berry D.J., Timpson N.J., Ang W., Thiering E., Byrne E.M. et al. Genome-wide association and longitudinal analyses reveal genetic loci linking pubertal height growth, pubertal timing and childhood adiposity. Hum. Mol. Genet. 2013; 22(13): 2735-47. doi: 10.1093/hmg/ddt104.
  35. Ong K.K., Elks C.E., Wills A.K., Wong A., Wareham N.J., Loos R.J.F. et al. Associations between the pubertal timing-related variant in LIN28B and BMI vary across the life course. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96(1): E125-9. doi: 10.1210/jc.2010-0941.
  36. Plant T.M. Neuroendocrine control of the onset of puberty. Front. Neuroendocrinol. 2015; 38: 73-88. doi: 10.1016/j.yfrne.2015.04.002.
  37. Tsialikas J., Romer-Seibert J. LIN28: roles and regulation in development and beyond. Development. 2015; 142(14): 2397-404. doi: 10.1242/dev.117580.
  38. Balzeau J., Menezes M.R., Cao S., Hagan J.P. The LIN28/let-7 pathway in cancer Front. Genet. 2017; 8: 31. doi: 10.3389/fgene.2017.00031.
  39. Zhu H., Shah S., Shyh-chang N., Shinoda G., Einhorn W.S., Viswanathan S.R. et al. Lin28a transgenic mice manifest size and puberty phenotypes identified in human genetic association studies. Nat. Genet. 2010; 42(7): 626-30.
  40. Abreu A.P., Kaiser U.B. Pubertal development and regulation. Lancet Diabet. Endocrinol. 2016; 4(3): 254-64. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00418-0.
  41. Демакова Н.А. Молекулярно-генетические характеристики пациенток с гиперплазией и полипами эндометрия. Научный результат. Медицина и фармация. 2018; 4(2): 26-39.
  42. Радзинский В.Е., Алтухова О.Б. Молекулярно-генетические детерминанты бесплодия при генитальном эндометриозе. Научные результаты биомедицинских исследований. 2018; 4(3): 21-30.

Поступила 21.02.2018

Принята в печать 02.03.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Пономаренко Ирина Васильевна, к.м.н, доцент кафедры медико-биологических дисциплин медицинского института, ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».
Адрес: 308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85. Телефон: 8 (4722) 30-13-83. E-mail: ponomarenko_i@bsu.edu.ru. https://orcid.org/0000-0002-5652-0166.
Решетников Евгений Александрович, к.б.н, доцент кафедры медико-биологических дисциплин медицинского института, ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет». Адрес: 308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85. Телефон: 8 (4722) 30-13-83. E-mail: reshetnikov@bsu.edu.ru.
Полоников Алексей Валерьевич, д.м.н., профессор кафедры биологии, медицинской генетики и экологии, ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России. Адрес: 305041, Россия, г. Курск, ул. К. Маркса, 3. Телефон: 8 (4712) 58-81-47. E-mail: polonikovav@kursksmu.net.
Чурносов Михаил Иванович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой медико-биологических дисциплин медицинского института,
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».
Адрес: 308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85. Телефон: 8 (4722) 30-13-83. E-mail: churnosov@bsu.edu.ru. http://orcid.org/0000-0003- 1254-6134.

Для цитирования: Пономаренко И.В., Решетников Е.А., Полоников А.В., Чурносов М.И. Полиморфный локус rs314276 гена LIN28B ассоциирован с возрастом менархе у женщин центрального черноземья россии. Акушерство и гинекология. 2019; 2: 98-104.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.2.98-104

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь

Статьи по теме

Все издания

Смотрите также