Полиневропатия, ассоциированная с химиотерапией: проблемы и задачи современного этапа неврологической помощи больным онкологического профиля

09.11.2017
359

ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации ”Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна“» ФМБА России, Москва

Онкологические заболевания являются второй по частоте причиной смерти как в мире, так и в России. Ежегодно в мире регистрируется до 14 млн новых случаев онкологических заболеваний. Число пациентов, получающих химиотерапию, значительно возросло в связи с увеличением периода выживания при раке молочной железы, колоректальном, бронхолегочном раке, раке мочевого пузыря, меланоме, лейкозах, неходжкинской лимфоме. Среди пациентов, получающих химиотерапевтическое лечение, 30–40% будут страдать полиневропатией различной степени тяжести. Часть пациентов не смогут продолжить основное лечение в связи с развитием доза-лимитирующих неврологических осложнений. Проблематика изучения химиотерапевтических полиневропатий касается всех ее аспектов, начиная с эпидемиологии, феноменологии, стандартизации подходов к профилактике, эффективному лечению и специфических подходов к реабилитации с учетом основного диагноза. В отсутствие нейропротективной терапии центральным звеном должны стать своевременная диагностика и адекватная препарату профилактика развития полиневропатий с учетом индивидуальных параметров пациента. Развитие реабилитационных стратегий в условиях накопления данных о безопасности применения отдельных физических и физиотерапевтических методов наряду с рациональной психотерапией необходимо для преодоления осложнений жизнеспасающего лечения онкологического процесса.

Введение

Онкологические заболевания (ОЗ) являются одной из основных причин заболеваемости и смертности в мире: в 2012 г. было выявлено около 14 млн их новых случаев [1]. По данным Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена, наиболее распространенные ОЗ в России – это рак легких, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак шейки и тела матки и меланома.

Российские данные согласуются с общемировыми, по материалам обзора American Cancer Society за 2016 г., сохраняется высокая заболеваемость (более 40 тыс. заболевших в год в абсолютных значениях) раком молочной железы, колоректальным, бронхолегочным раком, раком мочевого пузыря, множественной миеломой, острыми лейкозами (острый лимфобластный лейкоз), неходжкинской лимфомой (лимфогранулематоз).

Это предопределяет широкую распространенность химиотерапевтических препаратов в клинической практике. Химиотерапия (ХТ) является неотъемлемой частью лечения пациентов с ОЗ, однако она ассоциирована с медикаментозными побочными эффектами – немедленными или отсроченными, имеющими плейотропное воздействие и ухудшающими качество жизни пациента вплоть до инвалидизации.

Для определения негативного воздействия химиопрепаратов на нервную систему предложен термин нейротоксичности, которая при системном введении цитостатиков наиболее часто имеет периферический характер, т.е проявляется в виде полиневропатий.

Центральные отделы нервной системы защищены от проникновения таких высокомолекулярных полярных соединений, как химиопрепараты, относительно непроницаемым гематоэнцефалическим барьером.

Химиопрепараты, наиболее часто ассоциированные с невропатиями, – это аналоги платины, антитубулины, ингибиторы протеосом, моноклональные антитела и др. Широкий спектр солидных и гематологических опухолей в настоящий момент требуют терапии этими препаратами [2].

С учетом наличия протоколов коррекции побочных эффектов со стороны других органов и систем (нефротоксичность, побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, подавление гемопоэза), такой побочный эффект, как полиневропатия, ассоциированная с ХТ, выходит на первый план в связи с отсутствием методов профилактики и специфического лечения, а также крайне ограниченным эффектом от симптоматической терапии [3].

По своей природе полиневропатия, ассоциированная с ХТ, в подавляющем большинстве случаев представляет собой преимущественно сенсорную полиневропатию, которая развивается после достижения кумулятивной дозы препарата. Полиневропатия чаще является хронической, в некоторых случаях (при применении цисплатина) отсроченной [4].

Невропатия, ассоциированная с ХТ, рассматривается работниками здравоохранения как неизбежная плата за жизнеспасающую противоопухолевую терапию, хотя нейротоксичность зачастую достигает дозолимитирующей выраженности.

Пациенты в свою очередь склонны рассматривать полиневропатию как одно из тяжелейших последствий лечения, которое существенно снижает качество их жизни и долгосрочно влияет на повседневную активность [2].

Эпидемиология полиневропатии, ассоциированной с ХТ

ОЗ являются второй по частоте причиной смерти как в мире, так и в России. По данным Росстата за 2016 г., ОЗ были причиной смерти в 16% случаев. Высокая смертность отражает высокие превалентность и инцидентность различных ОЗ.

В России отмечается нехватка статистических данных по распространенности ОЗ в связи с отсутствием достоверных продолжительных популяционных эпидемических исследований. Однако данные отдельных регионов России в целом подтверждают общемировой тренд распространенности ОЗ.

Большинство современных протоколов ХТ включают препараты, ассоциированные с возникновением периферической нейротоксичности, для которой, за исключением острых полиневропатий на фоне приема оксалиплатина и паклитаксела, характерна манифестация в виде хронических, преимущественно сенсорных, полиневропатий, которые развиваются после достижения кумулятивной дозы препарата.

О распространенности полиневропатии как побочного эффекта ХТ можно судить на примере того, что протоколы адъювантной терапии при колоректальном раке подразумевают назначение химиопрепаратов, индуцирующих нейротоксичность начиная со II стадии заболевания, в то время как только у 21,3% больных в США диагноз ставится на I стадии [5], что делает необходимым длительное применение цитостатиков с достижением порога кумулятивной дозы, после которого развивается нейротоксичность.

Наибольшую угрозу представляют тяжелые невропатии. Они не только значимо ухудшают качество жизни пациента в связи с длительно сохраняющимся неврологическим дефицитом, но и могут приводить к уменьшению объема или отмене ХТ, что потенциально ухудшает прогноз по выживаемости и ожидаемой продолжительности жизни.

Данный феномен получил название дозолимитирущей нейротоксичности и является основным фактором отмены «успешно работающей» ХТ [6].

В настоящий момент отсутствуют общепринятые протоколы диагностики периферической нейротоксичности на фоне применения ХТ, что делает постановку диагноза полиневропатии, ассоциированной с ХТ, сугубо эмпирической, основанной на мнении врача-клинициста.

В то же время разработка протоколов диагностики и ведения полиневропатий, ассоциированных с ХТ, является крайне необходимой для исследования факторов риска, факторов предрасположенности к развитию невропатии и созданию персонифицированных подходов к ХТ.

При возникновении полиневропатии у пациента, получающего ХТ в связи с ОЗ и накопившего необходимую кумулятивную дозу химиопрепарата, несмотря на кажущуюся очевидность диагноза, необходима верификация причины невропатии, т.е. дифференциальный диагноз между полиневропатией, ассоциированной с ХТ, и прочими полиневропатиями, включая специфические, связанные с ОЗ. Метаболические и эндокринные факторы являются редкой причиной невропатии у онкологических больных [6]. Для паранеопластических невропатий характерен дебют в начале онкопроцесса, хотя изредка могут встречаться невропатии, возникающие во время лечения, например дизиммунные невропатии при лимфоматозах [7]. Прямая неопластическая инфильтрация может встречаться при нейролимфоматозах, лейкемии, редко – при карциноме и может мимикрировать хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию.

Нехватка достоверных данных является критической проблемой ввиду оспариваемости интуитивно понятных данных: так, роль синергизма действия различных нейротоксинов показана лишь в отношении некоторых из них, наличие предсуществующего поражения нервов также не всегда приводит к более выраженной лекарственного нейротоксичности, хотя это и определено для сахарного диабета [6].

По данным зарубежной литературы, инцидентность полиневропатии, ассоциированной с ХТ, в популяции пациентов с ОЗ оценивается в 1–12% [9], хотя есть сообщения, которые позволяют предположить, что превалентность этого феномена растет. В случае поли-ХТ инцидентность возрастает до 38% [8], что согласуется с данными последних исследований: 30–40% пациентов, получавших нейротоксическую ХТ, будут страдать от полиневропатии разной степени выраженности [3].

В настоящий момент большинство шкал и опросников для оценки полиневропатий не переведены или не валидизированы для русского языка. А в русскоязычных исследованиях не фокусируется внимание на распространенности и эпидемиологических характеристиках данного феномена [11–13].

Полиневропатия, ассоциированная с ХТ, не может быть рассмотрена как гомогенный синдром в связи с различным патогенезом цитостатических препаратов, для которых схожими являются только симптомы и локализации поражения в пределах периферической нервной системы.

Что касается факторов, предрасполагающих к развитию невропатии при применении разных химиотерапевтических препаратов, их вклад должен быть отдельно и взвешенно оценен.

К наиболее вероятным факторам риска относятся:

  • воздействие нейротоксинов в анамнезе;
  • наследственные невропатии;
  • употребление алкоголя;
  • сахарный диабет;
  • высокий уровень сывороточного креатинина;
  • вид ОЗ;
  • возраст >65 лет (возрастзависимая потеря аксонов).

Наиболее часто полиневропатию вызывают дериваты платины, таксаны, алкалоиды барвинка, ингибиторы протеосом (бортезомиб) и иммуномодуляторы (талидомид). Существует и список препаратов, применение которых редко ассоциировано с развитием периферических невропатий: подофиллин, метотрексат, гемцитабин, фторурацил [3].

Накопленный массив данных позволяет определить и частоту встречаемости различных симптомов полиневропатии у пациентов, страдающих различными видами рака: например, высокая превалентность невропатической боли была описана у «долгожителей» (long-term survivors) при раке молочной железы, раке яичников и тератомах. Это, однако, пока не позволяет делать какие-либо достоверные выводы о причинах такой закономерности.

Имеются трудности и в объективном исследовании поражения периферических нервов: исследования проводимости по нерву лишь умеренно коррелируют с жалобами пациента, как и с оценкой клинициста.

Генетические факторы играют роль в развитии полиневропатий: так, пациенты с болезнью Шарко–Мари–Тута могут иметь высокую подверженность и тяжесть медикаментозной полиневропатии, особенно при назначении алкалоидов барвинка, что особенно актуально при субклинической выраженности болезни у носителей гена. Многочисленные исследования подтверждают наличие генетически детерминированных вариантов развития нейротоксичности таксанов (паклитаксела) алкалоидов барвинка розового (винкристина, винбластина), аналогов платины, ингибиторов протеасом (бортезомиба, карфилзомиба), иммуномодуляторов (талидомила, леналидомида, помалидомида) и их комбинаций [8].

Проблема полиневропатий, ассоциированных с ХТ, связана не только с тем, что это частое осложнение приводит к снижению качества жизни людей, переживших ОЗ, но и с тем, что это основной дозолимитирущий побочный эффект ХТ. В силу этого уточнение демографических, этиологических и патогенетических факторов риска возникновения тяжелой полиневропатии особенно актуально.

Патогенетические особенности полиневропатии, ассоциированной с ХТ

Патогенез химиотерапевтически индуцированных полиневропатий остается недостаточно изученным при применении всех типов химиопрепаратов. Наиболее известными являются модели повреждения при применении дериватов платины, оксаплатина, алкалоидов барвинка, таксанов и эпотилона [3].

В настоящий момент основными механизмами повреждения считаются нарушение аксонального транспорта, нарушение ядерных и митохондриальных процессов в нейронах спинальных ганглиев.

Спинальный ганглий является основной мишенью для препаратов платины [14]. В них происходит кумуляция препарата с развитием двух известных эффектов, приводящих к апоптозу чувствительных нейронов: образование дериватов «платина–ДНК» с нарушением клеточного цикла и взаимодействие с митохондриальной ДНК, ведущее к оксидативному стрессу. Оба этих эффекта реализуются в спинальных ганглиях за счет проницаемости гематоэнцефалического барьера на этом уровне. Феномен coasting («движение по инерции»), т.е. сохранение выраженности симптомов полиневропатии или их усиление после отмены цисплатина, по последним данным [6], объясняется отсутствием механизмов репарации митохондриальной ДНК. Накопленная и непочиненная Pt-ДНК в митохондриях может вести к постепенному истощению митохондриальных белков в связи с нарушением транскрипции после отмены ХТ.

Для препаратов, повреждающих цитосклет, характерен другой патогенез, который проявляется в виде аксонопатии. К этой группе химиопрепаратов относят алкалоиды барвинка, индуцирующие деполимеризацию тубулина, таксаны и эпотилоны, стимулирующие его патологическую полимеризацию [6].

В отличие от центральной нервной системы периферические аксоны не имеют гематоэнцефалического барьера. Это позволяет метаболитам цитостатиков путем прямой диффузии проникать в нервные волокна из окружающей интерстициальной жидкости и аккумулироваться в них, вызывая повреждение тубулина и ряда других белков цитоскелета, чье нормальное функционирование критически важно для аксонального транспорта.

Для острой оксалиплатиновой невропатии в качестве причины рассматривается дисфункция потенциалзависимых натриевых каналов, что объясняет положительный эффект при назначении карбамазепина [15].

Относительно новые препараты моноклональных антител (ипилимумаб, тремелимумаб, пембролизумаб, ниволумаб) ассоциированы с развитием иммунно-опосредованных воспалительных невропатий [6].

Клиническая картина полиневропатии и ее особенности при терапии различными цитостатиками

Большинство химиотерапевтически индуцированных полиневропатий являются сенсорными. Моторные и автономные нарушения могут присутствовать, однако встречаются редко. Вегетативные нарушения могут проявляться в виде атонии мочевого пузыря, импотенции, ортостатической гипотензии и нарушения ритма сердца. Редким, но жизнеугрожающим осложнением является острая динамическая кишечная непроходимость из-за атонии кишечника.

Преимущественно сенсорные полиневропатии дебютируют с возникновения онемения, покалывания в дистальных отделах нижних конечностей, часто пациенты затрудняются четко описать свои ощущения. Дизестезии встречаются гораздо чаще болевого синдрома. При вовлечении проприоцептивных волокон могут развиться сенсорная атаксия и нарушение походки [2].

У пациентов может развиваться широкий спектр положительной сенсорной симптоматики: парестезии и дизестезии, ощущение покалывания, жжения, ощущение распирания, ощущение прохождения электрического разряда и ноющая боль. Некоторые пациенты сообщают о симптоме Лермитта, что может объясняться гибелью нейронов спинального ганглия.

К более редким симптомам относят синдром Рейно, возникновение которого описано при назначении препаратов платины, особенно цисплатина. При приеме таксанов, гемцитабина описаны миалгии, что не связано напрямую с невропатией, однако коррелирует с ее выраженностью.

Вегетативная недостаточность встречается крайне редко, ассоциирована с приемом дериватов платины, таксанов, алкалоидов барвинка. При приеме алкалоидов барвинка также отмечается симметричное дистальное снижение мышечной силы.

Острая оксалиплатиновая невропатия – феномен, который встречается у 85–95 % людей, получавших оксалиплатин. Она проявляется пероральными и дистальными парестезиями или дизестезиями. Примерно у 1–2% пациентов развивается фаринголарингеальные дизестезии с ощущениями трудности при дыхании и глотании.

Это может быть предотвращено в последующих циклах ХТ пролонгацией инфузии оксалиплатина до 6 часов, что приведет к снижению пика плазматической концентрации и снижению выраженности дисфункции потенциалзависимых Na-каналов.

Редко чувствительные феномены сопровождаются тетаноподобными мышечными сокращениями в дистальных отделах конечностей или челюсти, что, вероятно, связано с гипервозбудимостью мотонейронов. Острая невропатия является доброкачественной и полностью регрессирует в течение часов или нескольких дней. Ее характерной чертой является то, что симптомы вызываются или усиливаются холодовым раздражением [15].

Диагностика полиневропатии, ассоциированной с ХТ

В настоящий момент общепринятые протоколы диагностики невропатий, связанных с ХТ, отсутствуют [16, 15]. Создание таких протоколов является важным направлением изучения невропатии, а их нехватка создает сложности в понимании такого комплексного феномена.

Представление о полиневропатиях, ассоциированных с ХТ, развивается уже долгое время – после того как исследователи и клиницисты впервые обратили внимание на эту проблему. Было предложено множество методов оценки, хотя изначально все шкалы и опросники концентрировали свое внимание на болевых феноменах этого состояния [8]. В то же время именно неболевые проявления невропатии наиболее часто причиняют наибольшее неудобство пациента, кроме того, с них чаще всего и дебютируют невропатии, ассоциированные с ХТ [6].

Кроме проблем субъективной оценки отмечаются и трудности в объективной оценке – исследование нервной проводимости лишь умеренно коррелируют с выраженностью симптомов, является дорогостоящим и трудновалидизируемым.

Профилактика и лечение полиневропатий, ассоциированных с ХТ

В настоящий момент отсутствуют доказанные методы патогенетической терапии полиневропатий, ассоциированных с ХТ [6, 17]. Предполагаемые патогенетические препараты должны обладать двумя свойствами – быть эффективными в лечении невропатий и не уменьшать эффективность химиопрепарата.

В различных исследованиях изучалась нейропротективная роль глутатиона, амифостатина и α-липоевой кислоты, которая не была подтверждена. Ряд исследований сообщают о вероятном эффекте внутривенного введения кальциево-магниевой смеси. Карбамазепин эффективен при острой оксалиплатиновой невропатии, что связывают с его действием на потенциалзависимые натриевые каналы.

Таким образом, ведение пациентов, страдающих от подобных невропатий, предполагает симптоматический подход с элементами реабилитации.

По аналогии с другими болевыми нейропатиями для купирования болевого синдрома предлагается прием антиконвульсантов (габапентин, прегабалин). Недавнее исследование показало эффективность пластырей с капсаицином для лечения болевой невропатии [18].

Отдельной проблемой является преобладание в клинической картине неболевых синдромов, которые менее чувствительны к симптоматической медикаментозной терапии.

Кроме медикаментозного лечения используются различные нестандартизированные реабилитационные стратегии, в отношении которых нет четкого понимания как эффективности, так и безопасности в связи с их возможным влиянием на онкологический процесс [19].

Список литературы

1. Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M., Dikshit R., Eser S., Mathers C., Rebelo M., Parkin D.M., Forman D., Bray F. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int. J. Cancer. 2015;136(5):E359–86.

2. Cavaletti G., Marmiroli P. Chemotherapy-induced neurotoxicity. Nat. Rev. Neurol. 2010;6(12):657–66.

3. Grisold W., Cavaletti G., Windebank A.J. Peripheral neuropathies from chemotherapeutics and targeted agents: diagnosis, treatment, and preventiоn. Neuro. Oncol. 2012;14(Suppl 4):iv45–54.

4. Brzeziński К. Chemotherapy-induced polyneuropathy. Part I. Pathophysiology. Contemp. Oncol. (Pozn). 2012;16(1):72–8.

5. Moghadamyeghaneh Z., Alizadeh R.F., Phelan M., Carmichael J.C., Mills S., Pigazzi A., Zell J.A., Stamos M.J. Trends in colorectal cancer admissions and stage at presentation: impact of screening. Surg. Endosc. 2016;30(8):3604–10.

6. Staff N.P., Grisold A., Grisold W., Windebank A.J. Chemotherapy-Induced Peripheral Neuro-pathy: A Current Review. Ann. Neurol. 2017;81(6):772–81.

7. Briani C., Vitaliani R., Grisold W., Honnorat J., Graus F., Antoine J.C., Bertolini G., Giometto B.; PNS Euronetwork. Spectrum of paraneoplastic disease associated with lymphoma. Neurology. 2011;76(8):705–10.

8. Mendoza T.R., Wang X.S., Williams L.A., Shi Q., Vichaya E.G., Dougherty P.M., Thomas S.K., Yucel E., Bastida C.C., Woodruff J.F., Cleeland C.S. Measuring therapy-induced peripheral neuropathy: preliminary development and validation of the Treatment-induced Neuropathy Assessment Scale. J. Pain. 2015;16(10):1032–43.

9. Brzeziński К. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Part II. Prevention. Contemp. Oncol. (Pozn). 2012;16(3):258–61.

10. Cavaletti G., Zanna C. Current status and future prospects for the treatment of chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity. Eur. J. Cancer. 2002;38(14):1832–37.

11. Холодова Н.Б., Сотников В.М., Добровольская Н.Ю., Особенности проявления и лечение постхимиотерапевтической полинейропатии. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. 2010;10.

12. Королева Е.С., Алифирова В.М., Гольдберг В.Е. и др. Клиническое, нейрофизиологическое и иммунологическое обследование пациентов с поражением периферических нервов, Бюллетень сибирской медицины. 2013;12(5):39–45.

13. Королева Е.С., Алифирова В.М., Гольдберг В.Е. и др. Поражение периферических нервов паранеопластического и токсического генеза у пациентов, страдающих раком молочной железы и мелкоклеточным раком легкого. Неврологический журнал. 2013;18(6):27–32.

14. McKeage M.J. Comparative adverse effect profiles of platinum drugs. Drug Saf. 1995;13(4):228–44.

15. Grothey A. Clinical management of oxaliplatin-associated neurotoxicity. Clin. Colorectal Cancer. 2005;5(Suppl 1):S38–46.

16. Postma T.J., Heimans J.J. Grading of chemotharapy-induced peripheral neuropathy. Ann. Oncol. 2000;11(5):509–13.

17. Bakogeorgos M., Georgoulias V. Risk-reduction and treatment of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Expert Rev. Anticancer Ther. 2017;17(11):1045–60.

18. Filipczak-Bryniarska I., Krzyzewski R.M., Kucharz J., Michalowska-Kaczmarczyk A., Kleja J., Woron J., Strzepek K., Kazior L., Wordliczek J., Grodzicki T., Krzemieniecki K. High-dose 8% capsaicin patch in treatment of chemotherapyinduced peripheral neuropathy: single-center experience. Med. Oncol. 2017;34(9):162.

19. Carter G.T. Rehabilitation Management of Peripheral Neuropathy. Semin Neurol. 2005;25(2):229–37.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Е.В. Бриль – к.м.н., доцент кафедры неврологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, главный невролог ФМБА России, рук. Федерального неврологического центра экстрапирамидных заболеваний и психического здоровья ГНЦ ФМБЦ им А.И. Бурназяна, Москва; e-mail: e.brill@inbox.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь