Представленность неслучайной инактивации хромосомы Х и полиморфизма гена андрогенного рецептора при различных фенотипах синдрома поликистозных яичников

Цель исследования. Изучение представленности неслучайной инактивации хромосомы Х и полиморфизма гена андрогенного рецептора по CАG-повторам у пациенток с различными фенотипами синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). Материал и методы. В исследование включены 56 пациенток с СПКЯ (средний возраст 27,3±5,74 года, индекс массы тела (ИМТ) 24,2 ± 5,47 кг/м²) и 64 здоровые женщины (средний возраст 25,6±4,28 года, ИМТ 22,4±0,11 кг/м²). В соответствие с Роттердамскими критериями были определены репродуктивные фенотипы СПКЯ, согласно которым пациентки были поделены на подгруппы. Выявление неслучайной инактивации хромосомы Х осуществлялось с помощью дифференцированного метилирования активной и неактивной хромосомы Х с последующим анализом полиморфизма CAG-повтора в первом экзоне гена андрогенного рецептора (АР) с использованием метилчувствительной ПЦР. Результаты. Частота неслучайной инактивации хромосомы Х при фенотипах А и В составила 61% (16/25) и 47%(8/16) соответственно, что достоверно превышало контрольные значения – 16,1% (9/56) (р˂0,05). Различий между фенотипом D – 30% (3/9) и группой контроля не выявлено (р=0,3490). Частота распространения генотипов с обоими короткими аллелями гена АР (VNTR(CAG) n<22/<22) среди пациенток с фенотипом D (неандрогенным) составила 60% (6/10), это в 5–6 раз выше, чем при фенотипах А, В и среди здоровых женщин (р˂0,05). При коротких аллелях АР (CAG-повторы˂22) и предположительно высокой его активности в группе пациенток с фенотипом D средний уровень общего тестостерона примерно в 2 раза ниже, чем в группе пациенток с длинными аллелями – фенотип А и В (1,99±0,16 пг/мл против 3,5±0,37 и 3,32±0,19 пг/мл, соответственно; р˂0,05). Заключение. Полученные результаты указывают на генетические различия между фенотипами СПКЯ по частоте представленности неслучайной инактивации хромосомы Х и полиморфизму гена андрогенного рецептора. При фенотипе D в 2 раза реже встречается неслучайная инактивация хромосомы Х и чаще выявляются короткие аллели гена АР. Это может способствовать избыточному влиянию андрогенов при их нормальной концентрации в сыворотке крови и указывать на особенности механизмов формирования неандрогеного и андрогенных фенотипов СПКЯ.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) относится к числу наиболее распространенных эндокринных нарушений у женщин репродуктивного возраста. Он представляет собой набор характеристик, основные из которых: гиперандрогения (клиническая или биохимическая), олиго/ановуляции, увеличение объема яичников и другие эхографические признаки поликистозных яичников (ПКЯ). В зависимости от сочетания различных клинико- лабораторных признаков выделяют разные формы или фенотипы СПКЯ – А, В, С и D. Первые два фенотипа считаются «классическими» и более изученными. Мнения экспертов о принадлежности фенотипов С и D к СПКЯ расходятся. В частности, ряд экспертов Международного общества гиперандрогенных состояний и СПКЯ ставит под сомнение причастность неандрогенного фенотипа D к СПКЯ, с их точки зрения наличие гиперандрогении (ГА) является основополагающим для диагностики СПКЯ [1]. Однако до настоящего времени подобная форма СПКЯ все же признается большинством исследователей и заслуживает особого внимания и дальнейшего изучения. Известно, что избыточное воздействие андрогенов может осуществляться за счет повышения функциональной активности андрогенного рецептора (АР) даже при нормальном уровне андрогенов в сыворотке крови, как это наблюдается при так называемом идиопатическом гирсутизме, андрогенной алопеции и других патоло- гических состояниях [2, 3]. Возможно, аналогичные механизмы задействованы и в генезе СПКЯ.

На сегодняшний день известно, что ген АР локализуется на хромосоме Х (Хq11.2-q12) в относительной близости от области ее инактивации (Хq13). Учитывая этот факт, внимание исследователей было обращено на изучение представленности неслучайной инактивации хромосомы Х у пациенток с СПКЯ. Исследование на моно- и дизиготных близнецах с разными фенотипами СПКЯ показало, что многообразие форм может быть обусловлено различной экспрессией Х-сцепленных генов [4]. В 2006 г. T.E. Hickey с группой ученых изучали неслучайную инактивацию хромосомы Х среди сестер [5]. Сестры с одинаковым CAG-генотипом и одинаковой представленностью инактивации хромосомы Х имели в 30 раз чаще схожие проявления заболевания (фенотип СПКЯ), чем сестры с одинаковым генотипом, но разной представленностью инактивации хромосомы Х [5]. Это косвенно указывает на участие неслучайной инактивации хромосомы Х в патогенезе СПКЯ.

Исследований по изучению полиморфизма гена АР и неслучайной инактивации хромосомы Х при разных фенотипах СПКЯ в доступной нам литературе не найдено. Это представляет научный интерес и послужило основанием для данного исследования.

Цель исследования – изучение представленности неслучайной инактивации хромосомы Х, полиморфизма гена АР по CАG-повторам у пациенток с различными фенотипами СПКЯ.

Материали методы исследования

Объект исследования – 120 женщин репродуктивного возраста: основную группу составили 56 паци-нток с СПКЯ, группу контроля – 64 здоровые жен- щины с регулярным менструальным циклом. Средний возраст по группам – 27,3±5,74 и 25,6±4,28 года, индекс массы тела (ИМТ) – 24,2±5,4 кг/м² и

22,4±0,11 кг/м² соответственно. Нарушения менструального цикла по типу олигоменореи выявлены у 45 (84,9%) пациенток основной группы, по типу аменореи – у 3 (5,7%). Жалобы на отсутствие беременности предъявляли 13 (24,5%) женщин. Диагноз СПКЯ и определение фенотипов проводилось в соответствии с Роттердамскими критериями [6]. Пациентки были разделены на три подгруппы, соответствующие 3 фенотипам (пациентки с фенотипом С отсутствовали): I подгруппа (фенотип А) — 28 женщин с «классическим» СПКЯ: с олиго-аменореей, ГА, эхографическими признаками ПКЯ, II подгруппа (фенотип В) — 17 женщин, с олиго-аменореей и ГА без эхографических признаков ПКЯ, III подгруппа (фенотип D) — 11 женщин без клинико-лабораторных признаков ГА, с олиго-аменореей и ПКЯ. По возрасту и ИМТ существенных различий между группами не выявлено.

Определялся уровень антимюллерова гормона (АМГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола (Е2), тестостеро...

Чернуха Г.Е., Немова Ю.И., Блинова И.В., Руденко В.В.