Акушерство и Гинекология №8-2 / 2012
Преждевременная лютеинизация в программах вспомогательных репродуктивных технологий в протоколах с аналогами гонадотропин-рилизинг гормона
В обзоре литературы обсуждается вклад феномена преждевременной лютеинизации (ПЛ) в эффективность программ ЭКО в протоколах с аналогами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ): особенности используемой терминологии, механизм развития ПЛ, влияние на параметры фолликуло-, оо- и эмбриогенеза и рецептивность эндометрия, а также меры ее предотвращения.
Повышение эффективности методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) является актуальной задачей современной репродуктивной медицины. Поскольку стимуляция суперовуляции – важный этап программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), во многом определяющий ее результативность, перспективным направлением репродуктологии является оптимизация протоколов стимуляции суперовуляции с учетом индивидуальных особенностей репродуктивной системы женщины.
Несмотря на широкое использование аналогов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) в протоколах стимуляции функции яичников в программах ЭКО в течение последних десятилетий, в 5–30% циклов стимуляции встречается умеренное повышение уровня сывороточного прогестерона (P) в день назначения (приема) препаратов хорионического гонадотропина человека (ХГч) для финального созревания ооцитов [10, 25]. Этот феномен, получивший название «преждевременная лютеинизация» (ПЛ), является одной из причин низкой эффективности программ ЭКО и, по разным данным, осложняет 12,4–52,3% циклов ВРТ с использованием аналогов ГнРГ [33]: в длинных протоколах с агонистами ГнРГ – 5–35%, в коротких протоколах с агонистами ГнРГ («flare-up») – до 85%, в протоколах с антагонистами ГнРг – 13–71% [10].
Определение
Термин «ПЛ» для пациенток с повышением уровня Р в день назначения ХГч предложен исследователями еще в 90-е гг. прошлого столетия до использования аналогов ГнРГ [6]. В эру рутинного применения аналогов ГнРГ использование этого термина, по-видимому, не вполне корректно, т.к. лютеинизация возможна при воздействии преовуляторного пика лютеинизирующего гормона (ЛГ) или препаратов с ЛГ-подобной активностью на тека-клетки или клетки гранулезы [33]. Если уровень Р повышается без пика ЛГ, тека-клетки и клетки гранулезы остаются интактными и лютеинизация не развивается. В циклах с аналогами ГнРГ повышение Р в день назначения ХГч, по-видимому, не является результатом высокого уровня ЛГ. Предлагались также термины: «повышенный Р в день назначения ХГч» [5, 14, 33], «предшествующее ХГч повышение Р» [9], «повышенная концентрация Р в фолликулярную фазу» [15]. Обсуждается необходимость принятия новой терминологии – «повышение Р лютеинизирующего происхождения (ЕLOP)», «повышение Р нелютеинизирующего происхождения (ЕNLOP)» [35], которая должна объективно отражать суть этого феномена и помочь оценить влияние повышения уровня Р на исходы ВРТ [5, 15].
Несмотря на большое количество исследований, посвященных проблеме ПЛ в стимулированных циклах, до настоящего времени не определен абсолютный уровень Р, позволяющий установить ее наличие; верхняя его граница значительно колеблется в различных работах от 0,8 до 2,0 нг/мл [17, 33, 34]. J.S. Younis и соавт. (2001) с целью индивидуального контроля ответа яичников на стимуляцию было введено соотношение Р/эстрадиол (Е2), которое вычисляется по формуле: Р (нг/мл)×1,000/Е2 (пг/мл). Соотношение Р/Е2>1 перед назначением ХГч трактуется авторами как ПЛ [34]. R. Fleming и соавт. (2008) настаивают на необходимости использования высокоточных тест-систем для объективной оценки умеренного повышения уровня Р в фолликулярную фазу стимулированного цикла [14].
Патогенез
ПЛ в программах ВРТ остается одной из самых противоречивых проблем репродуктивной эндокринологии, так как патофизиологический механизм развития этого феномена недостаточно изучен. До появления аналогов ГнРГ ПЛ была следствием преждевременного пика ЛГ [28, 29]; с внедрением аналогов ГнРГ в рутинную практику ВРТ стали предполагать, что повышение уровня Р в день триггера овуляции может быть результатом неполной десенситизации гипофиза [17], однако более поздние исследования не подтвердили эти предположения [6, 34]. Наиболее сложен и противоречив механизм развития ПЛ в длинных протоколах с агонистами ГнРГ, которые традиционно считают «золотым стандартом», поскольку они предотвращают преждевременный пик ЛГ у 95–98% пациенток [34]. В последние годы появились данные о том, что повышение Р перед назначением ХГч в циклах с аналогами ГнР...
