Применение Актовегина для профилактики когнитивных нарушений после инсульта

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.5.66-70

20.05.2018
Просмотров: 143

1) ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия; 2) НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта, Москва, Россия

Инсульт остается одной из самых распространенных причин смерти во всем мире и третьей по значимости причиной инвалидизации. Постинсультные когнитивные нарушения (ПИКН) различной степени тяжести выявляются у 40–70% пациентов, перенесших инсульт. Когнитивные нарушения замедляют процесс функционального восстановления после инсульта. Одним из наиболее перспективных направлений в лечении ПИКН является применение препаратов с нейротрофическим действием. Изучению эффективности Актовегина при ПИКН посвящено крупное международное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование АРТЕМИДА. В исследовании получена статистически достоверная разница по первичной конечной точке –
изменению по шкале ADAS-Cog+ через 6 месяцев лечения в группе Актовегина относительно плацебо, что свидетельствует об эффективности препарата в отношении улучшения когнитивных функций у пациентов, перенесших инсульт. Основываясь на результатах международного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования АРТЕМИДА, можно сделать вывод, согласно которому применение Актовегина пациентами с острым ишемическим инсультом улучшает прогноз восстановления когнитивных функций, а следовательно, и прогноз всех реабилитационных мероприятий, проводимых как в остром, так и в раннем восстановительном периоде инсульта.

Несмотря на значительный прогресс медицинских наук и успехи в понимании механизмов церебральной ишемии, инсульт остается одной из самых распространенных причин смерти во всем мире и третьей по значимости причиной потери лет жизни с поправкой на длительность инвалидизации [1–3]. Даже если больные выживают, более чем у 50% из них не происходит восстановления бытовой независи-мости [4].

Когнитивные нарушения, возникающие у значительного числа пациентов после инсульта, оказывают на профессиональную и бытовую адаптацию едва ли не большее влияние, чем двигательный дефицит [5, 6]. Возможности приспособления к своему дефекту у пациентов с когнитивным снижением существенно меньше, чем при инвалидизации по другим причинам.

Постинсультные когнитивные нарушения (ПИКН) различных степеней тяжести выявляются у 40–70% пациентов, перенесших инсульт, – в среднем примерно у половины пациентов [7]. У ≤41% пациентов через год после инсульта развиваются клинические признаки деменции [8]. В 5-летней перспективе риск развития деменции у лиц, перенесших инсульт, оказывается примерно в 4–5 раз выше, чем в общей популяции [9]. Нейропсихологические нарушения замедляют процесс функционального восстановления после инсульта и служат неблагоприятным прогностическим признаком.

Отрицательное влияние ПИКН на исход восстановительного периода имеет несколько объяснений. ПИКН – индикатор значительного органического поражения головного мозга. Церебральный резерв у пациентов с когнитивными нарушениями, очевидно, меньше, чем в случае нормальных когнитивных функций. Важно отметить, что нейрональные морфофункциональные основы когнитивного и двигательного восстановительного процессов в головном мозге едины.

И в первом, и во втором случаях отмечаются изменения мембранных потенциалов, образования и роста дендритов, формирования новых синаптических связей и функциональных систем. Поэтому нарушение познавательной деятельности считается надежным индикатором уменьшения способности головного мозга к восстановлению после острого повреждения.

Кроме того, исход восстановительного периода инсульта зависит от проводимых реабилитационных мероприятий. Однако наличие ПИКН, особенно если в их структуре имеются нарушения речи, приводит к трудностям коммуникации с пациентом, что существенно снижает эффективность реабилитации. Не менее негативное влияние на реабилитационный процесс оказывает снижение мотивации и безразличие пациента, которые почти всегда сопровождают когнитивное снижение [10].

К основным задачам для предотвращения развития ПИКН относятся начало лечения в остром периоде инсульта и профилактика развития повторного инсульта. Тем не менее в настоящее время нет общепринятых терапевтических стратегий в отношении профилактики или уменьшения развития когнитивных расстройств после инсульта. Существенная проблема заключается в том, что в отношении большинства препаратов, применяемых в отечественной клинической практике, отсутствуют данные плацебо-контролируемых исследований, которые бы убедительно подтверждали их клиническую эффективность [11, 12].

В рандомизированных контролируемых испытаниях по изучению эффективности использования симптоматической терапии, например ингибиторов ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ) и мемантина, при болезни Альцгеймера (БА) продемонстрировали некоторые позитивные клинические эффекты и при сосудистой деменции, но FDA (Food and Drug Administration) не одобрило использования этих препаратов при сосудистой деменции в основном из-за противоречивых данных об их эффективности в отношении повседневной активности [13].

В большинстве случаев ПИКН связаны с развитием повторных инсультов в сочетании с хронической недостаточностью мозгового кровообращения [14].

Одно из наиболее перспективных направлений в лечении ПИКН – применение препаратов с нейротрофическим действием, которые имитируют эффект факторов роста нервной ткани, а также потенциально способны замедлять развитие как сосудистой, так и дегенеративной патологии.

Восстановление неврологических функций после инсульта происходит за счет функциональной перестройки нейронов головного мозга, образования новых дендритов, синапсов и нейрональных сетей. С целью метаболической поддержки указанных процессов используются нейрометаболические препараты.

В связи c этим большой интерес представляет препарат Актовегин, который является депротеинизированным апирогенным и лишенным антигенов гемодиализатом телячьей крови, полученным в результате ультрафильтрации. Он содержит более 200 биологически активных компонентов (с молекулярным весом <5 кДа) и демонстрирует ряд плейотропных эффектов [15]. Актовегин улучшает потребление и утилизацию кислорода, а также улучшает энергетический обмен и поглощение глюкозы в митохондриях, тем самым усиливая окислительный метаболизм в головном мозге [16]. Актовегин способствует увеличению утилизации глюкозы и кислорода без увеличения потребности в них, благодаря чему повышается выживаемость нейронов головного мозга в условиях ишемии и гипоксии.

Показано, что Актовегин обладает нейропротекторным потенциалом, улучшает Aβ25-35-индуцированный нейрональный апоптоз путем дозозависимого снижения содержания каспазы-3 и уменьшения содержания активных форм кислорода в нейронах гиппокампа [17].

В экспериментальных исследованиях показано, что Актовегин увеличивает выживаемость первичных нейронов гиппокампа при воздействии на них амилоидного белка.

Помимо этого Актовегин улучшает микроциркуляцию в тканях, позитивно воздействуя на эндотелий капилляров. Эти свойства оправдывают использование препарата как при «чистых» сосудистых когнитивных нарушениях, так и при сочетанной сосудисто-дегенеративной патологии, которая выявляется у пациентов, как перенесших инсульт, так и с хронической ишемией мозга [18].

Влияние Актовегина на церебральный метаболизм, летальность и когнитивные функции также оценивали в моделях ишемии головного мозга у животных [19–21]. Показано, что Актовегин облегчает поглощение глюкозы в головном мозге в условиях гипоксии и улучшает метаболические параметры, такие как содержание глюкозы, лактата, креатинфосфата и аденозинтрифосфата у двухлетних крыс. Совсем недавно в исследовании с использованием модели транзиторной глобальной церебральной ишемии у крыс показано, что применение Актовегина приводит к значительному уменьшению гибели СА1-клеток гиппокампа, улучшению пространственного обучения и памяти [22].

В клинической практике Актовегин используют в течение приблизительно 40 лет для лечения различных неврологических расстройств, включая цереброваскулярные заболевания и когнитивные нарушения различного генеза. Его также используют для лечения заболеваний периферических артерий и диабетической полиневропатии. По результатам рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показано, что применение Актовегина приводит к улучшению когнитивных функций у пациентов с возрастным ухудшением памяти [23, 24]. В двух экспериментальных исследованиях пациентов с инсультом была продемонстрирована эффективность использования Актовегина в виде улучшения различных показателей когнитивного и неврологического дефицита.

W. Jansen и G.W. Brueckner изучали действие различных доз таблетированной формы Актовегина на пожилых пациентов с цереброваскулярной патологией [25]. Пациенты были рандомизированы в следующие группы: Актовегин по 3 таблетки 3 раза в сутки; по 2 таблетки 3 раза в сутки; плацебо по 3 таблетки 3 раза в сутки и плацебо по 2 таблетки 3 раза в сутки. Продолжительность терапии составила 12 недель. Результаты исследования продемонстрировали, что оба режима дозирования Актовегина по эффективности не различались и в достоверно большей степени, чем плацебо, улучшали мышление и внимание у пожилых больных.

По данным нeйрoфизиологического теcтирoвaния, Актовегин улyчшает кoгнитивные фyнкции, что coпрoвoж-дaетcя yвеличением aмплитyды выз-вaннoгo кoгнитивнoгo пoтенциaлa – Р300 [26, 27].

В.В. Захаров и В.Б. Сосина исследовали эффективность перорального применения Актовегина в дозе 1200 мг в течение 3 месяцев пожилыми пациентами с сахарным диабетом 2 типа [28]. Отмечено улучшение когнитивных функций (нейродинамической и регуляторной составляющих), слухоречевой памяти и зрительно-пространственной координации.

Есть данные отдельных исследований о влиянии Актовегина на течение острого ишемического инсульта. Изучение эффективности использования Актовегина в остром периоде инсульта в дозе 1000—2000 мг/сут, в т.ч. для пациентов с тяжелым течением заболевания, показало, что применение препарата в ранние сроки (до 6 часов) после развития инсульта позволяло в 2 раза уменьшить летальность по сравнению с более поздним его применением (после 1 суток) [29–31]. Результаты этих исследований, а также вероятная польза применения Актовегина с патофизиологической точки зрения позволили авторам рекомендовать использование препарата в остром периоде инсульта. Однако нет результатов многоцентровых рандомизированных исследований, посвященных изучению эффективности применения препарата [32, 33]. Было высказано предположение, будто помимо клинических свойств Актовегин обладает также эргогенным действием. Однако научных доказательств этого факта не существует [34].

Актовегин зарекомендовал себя как безопасный препарат в целом. В ходе его почти сорокалетнего клинического применения не было выявлено каких-либо неприемлемых оснований для тщательного контроля профиля безопасности. Действительно, в описании характеристик Актовегина [35] указано, что только в редких случаях у пациентов с гиперчувствительностью могут развиваться аллергические реакции (лекарственная лихорадка и анафилактический шок), крапивница, покраснение и миалгия. В отличие от этого для ИАХЭ и мемантина характерно частое развитие побочных эффектов, в т.ч. проявление со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея или запор), головная боль и головокружение [36, 37].

Изучению эффективности Акто-вегина при ПИКН посвящено крупное международное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование АРТЕМИДА, завершенное в конце 2014 г. Основной гипотезой исследования стало утверждение, будто Актовегин эффективен при лечении когнитивных нарушений у пациентов с острым ишемическим инсультом [38]. Необходимые условия участия в исследовании: пребывание в сознании, способность выполнять тесты для оценки по Монреальской шкале когнитивных функций (MoCA – Montreal Cognitive Assessmnet; оценка ≤25 баллов с внесением поправки на уровень образования) и оценки по расширенной версии когнитивной субшкалы шкалы тяжести болезни Альцгеймера (ADAS-cog+ – Alzheimer disease assessment scale-cognitive), отсутствие признаков деменции до момента госпитализации по данным медицинской документации или данным опроса сопровождающих пациента лиц. В исследование были включены 503 пациента, перенесших нетяжелый ишемический инсульт (NIHSS – National Institutes of Health Stroke Scale=3–18), старше 60 лет и имеющих когнитивное снижение, не достигшее выраженности деменции (Мока-тест менее 26 баллов). Во время лечения с двойным ослеплением пациентов рандомизировали на внутривенное введение Актовегина (0,9% хлорида натрия, 2000 мг/250 мл ежедневно ≤20 инфузий) с последующим переходом на пероральный прием препарата в дозе 1200 мг/сут (две таблетки по 200 мг 3 раза в сутки) или плацебо в течение 6 месяцев. Затем прекращали введение Актовегина и плацебо и вели наблюдение за пациентами в течение последующих 6 месяцев. Лечение Актовегином начинали через 5–7 дней после развития инсульта для получения достоверных данных о когнитивных функциях при зачислении в исследование. ПИКН, на начало исследования диагностированные посредством проведения оценки по шкале MoCA [39, 40], были аналогичными в группах плацебо и Актовегина. Пациентов с ранее диагностированной деменцией из исследования исключали.

Результаты исследования были впервые представлены на I конгрессе Европейской академии неврологии в Берлине в июне 2015 г. В исследовании получена статистически достоверная разница по первичной конечной точке – изменению по шкале ADAS-Cog+ через 6 месяцев лечения в группе Актовегина относительно плацебо, что свидетельствует об эффективности препарата в отношении улучшения когнитивных функций у пациентов с инсультом.

Через 6 месяцев лечения была получена статистически достоверная разница по первичной конечной точке (изменение оценки по шкале ADAS-cog+ по сравнению с исходными показателями), которая сохранялась и после отмены лечения в течение последующих 6 месяцев наблюдения. Аналогичные результаты были получены и в отношении шкалы MoCA. Более того, статистически достоверная разница в пользу Актовегина® была отмечена уже спустя 3 месяца терапии. Наблюдалась тенденция к уменьшению числа пациентов с диагнозом «деменция» через 6 и 12 месяцев в группе пациентов, принимавших Актовегин®, по сравнению с группой плацебо, в которой клинически верифицированная деменция выявлялась на 30% чаще. Частота развития побочных эффектов, развившихся во время всего периода лечения, была схожей в обеих группах.

Результаты исследования выявили преимущество исследуемого лекарственного препарата перед плацебо после 6 месяцев терапии когнитивных расстройств у больных ишемическим инсультом. При этом устойчивость терапевтического эффекта наблюдалась и в последующие 6 месяцев после прекращения лечения.

Основываясь на результатах международного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования АРТЕМИДА, можно сделать следующий вывод: применение Актовегина для пациентов с острым ишемическим инсультом улучшает прогноз восстановления когнитивных функций, а следовательно, и прогноз всех реабилитационных мероприятий, проводимых как в остром, так и в раннем восстановительном периоде инсульта.

Список литературы

1. Feigin V.L., Forouzanfar M.H., Krishnamurthi R., et al; Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study 2010 (GBD 2010) and the GBD Stroke Experts Group. Global and regional burden of stroke during 1990-2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2014;383:245–54.

2. Lozano R., Naghavi M., Foreman K., et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2095–128.

3. Murray C.J., Vos T., Lozano R., et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2197–223.

4. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Эпидемиология инсульта в России. Журн. неврологии и психиатрии. Инсульт. 2003;8:4–9.

5. Rajan K.B., Aggarwal N.T., Wilson R.S., et al. Association of cognitive functioning, incident stroke, and mortality in older adults. Stroke. 2014;45:2563–67.

6. Leys D., Pasquier F. Post-stroke dementia. VASCOG, San Antonio, 2007; Tatemichi T.K., Desmond D.W., Mayeux R., et al. Dementia after stroke: baseline frequency, risks, and clinical features in a hospitalized cohort. Neurology. 1992;42:1185–93.

7. Bowler J.V., Hachinski V. The concept of vascular cognitive impairment. T. rkinjuntti, S. Gauthier, eds. Vascular cognitive impairment. Martin. Dunitz 2002;9–26.

8. Pendlebury S.T., Rothwell P.M. Prevalence, incidence, and factors associated with pre-stroke and post-stroke dementia: a systematic review and meta-analysis. Lancet. Neurol. 2009;8:1006–18.

9. Leys D., Неnon H., Mackowiak-Cordoliani M.A., Pasquier F. Poststroke dementia. Lancet. Neurol. 2005;752–59.

10. Захаров В.В., Вахнина Н.В. Инсульт и когнитивные нарушения. Неврология, нейропсихиатрия и психосоматика. 2011;2:8–16.

11. Brainin M., Tuomilehto J., Heiss W.D., et al. Post Stroke Cognition Study Group. Post-stroke cognitive decline: an update and perspectives for clinical research. Eur. J. Neurol. 2015;22:229–38, e13.

12. Lakhan S.E., Kirchgessner A., Hofer M. Inflammatory mechanisms in ischemic stroke: therapeutic approaches. J. Transl. Med. 2009;7:97.

13. Ritter A., Pillai J.A. Treatment of vascular cognitive impairment. Curr. Treat Options Neurol. 2015;17:367.

14. Преображенская И.С., Яхно Н.Н. Сосудистые когнитивные нарушения: клинические проявления, диагностика, лечение. Неврол. журн. 2007;12(5):45–50.

15. Machicao F., Muresanu D.F., Hundsberger H., et al. Pleiotropic neuroprotective and metabolic effects of Actovegin’s mode of action. J. Neurol. Sci. 2012;322:222–27.

16. Kuninaka T., Senga Y., Senga H., Weiner M. Nature of enhanced mitochondrial oxidative metabolism by a calf blood extract. J. Cell. Physiol. 1991;146:148–55.

17. Elmlinger M.W., Kriebel M., Ziegler D. Neuroprotective and anti-oxidative effects of the hemodialysate Actovegin on primary rat neurons in vitro. Neuromolecular. Med. 2011;13:266–74.

18. Шмырев В.И., Остроумова О.Д., Боброва Т.А. Возможности препарата Актовегин в профилактике и лечении деменции. РМЖ. 2003;11(4):216–20.

19. Hoyer S., Betz K. Elimination of the delayed postischemic energy deficit in cerebral cortex and hippocampus of aged rats with a dried, deproteinized blood extract (Actovegin). Arch. Gerontol. Geriatr. 1989;9:181–92.

20. Krüger G., Quadbeck G. The electroencephalogram of the rat in oxygen deficiency as an indicator of drug effects on cerebral metabolism. Arzneimittelforschung. 1972;22:451–56.

21. Lanner G., Argyropoulos. Pharmacological effect of Solcoseryl on the metabolism of the brain. Animal experiments and clinical research. Wien Med. Wochenschr. 1975;125:681–85.

22. Meilin S., Machicao F., Elmlinger M. Treatment with Actovegin improves spatial learning and memory in rats following transient forebrain ischaemia. J. Cell. Mol. Med. 2014;18:1623–30.

23. Saletu B., Küfferle B., Anderer P., et al. EEGbrain mapping in schizophrenics with predominantly positive and negative symptoms. Comparative studies with remoxipride/haloperidol. Eur. Neuropsychopharmacol. 1990;1:27–36.

24. Semlitsch H.V., Anderer P., Saletu B., Hochmayer I. Topographic mapping of cognitive event-related potentials in a double-blind, placebocontrolled study with the hemoderivative Actovegin in age-associated memory impairment. Neuropsychobiology. 1990;24:49–56.

25. Jansen W., Brueckner G.W. Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности с использованием драже Актовегин форте (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование). РМЖ. 2002;10(12–13):543–47.

26. Saletu В., Grunberger J., Linzmayer L., Anderer P., Semlitsch H.V. EEG Brain Mapping and Psychometry in age-associated memory impairment after acute and 2-week infusion with the impairment after acute and 2-week infusion with the hemoderivative Actovegin: double-blind, placebo-controlled trials. Neuropsychobiol. 1990–91;24:135–48.

27. Semlitsch H.V., AndererP., Saletu B., Hochmayer I. Topographic mapping of cognitive event-related potentials in a double-blind, placebo-controlled study with the hemoderivative Actovegin in age-associated memory impairment. Neurophychobiol. 1990–91;24;49–56.

28. Захаров В.В., Сосина В.Б. Применение антигипоксантов в лечении когнитивных нарушений у больных сахарным диабетом. Неврол. журн. 2008;5:39–43.

29. Скоромец А.А., Ковальчук В.В. Анализ эффективности различных лекарственных препаратов в лечении инсультов. Сб. научно-практических статей «Актовегин в неврологии». М., 2002. С. 152–64.

30. Федин А.И., Румянцева С.А. Антиоксидантная терапия нарушений мозгового кровообращения. Лечение нервных болезней. 2001;2:7–12.

31. Федин А.И., Румянцева С.А. Принципы антигипоксической терапии у больных с инсультом. Интенсивная терапия ишемического инсульта. Руководство для врачей. М., 2004. С. 160–251.

32. Derev’yannykh E.A., Bel’skaya G.N., Knoll E.A., et al. Experience in the use of Actovegin in the treatment of patients with cognitive disorders in the acute period of stroke. Neurosci. Behav. Physiol. 2008;38:873–75.

33. Shamalov N.A., Stakhovskaia L.V., Shetova I.M., et al. Efficacy and safety of the combined therapy with citicholine and actovegin in the acute period of ischemic stroke. Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. 2010;110(9 pt. 2):13–7.

34. Søndergård S.D., Dela F., Helge J.W., Larsen S. Actovegin, a non-prohibited drug increases oxidative capacity in human skeletal muscle. Eur. J. Sport. Sci. 2016; 16:801–7.

35. Actovegin 80 mg Injection Solution – Summary of Product Characteristics (SPC). http://www.Pharmazie.Com/graphic/a/17/2-00017.Pdf. AccessedNovember 15, 2016.

36. Ramipril 1.25 mg Capsules – Summary of Product Characteristics (SPC). https://www.Medicines.Org.Uk/emc/medicine/24132. AccessedNovember 15, 2016.

37. Memantine Accord 20 mg Film-Coated Tablets – Summary of Product Characteristics (SPC). https://www.Medicines.Org.Uk/emc/medicine/28669. Accessed November 15, 2016.

38. Guekht A., Skoog I., Korczyn A.D., et al. A randomised, double-blind, placebo-controlled trial of Actovegin in patients with post-stroke cognitive impairment: ARTEMIDA Study Design. Dement. Geriatr. Cogn. Dis. Extra. 2013;3:459–67.

39. Burton L., Tyson S.F. Screening for cognitive impairment after stroke: a systematic review of psychometric properties and clinical utility. J. Rehabil. Med. 2015;47:193–203.

40. Pendlebury S.T., Mariz J., Bull L., et al. and MMSE versus the National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network Vascular Cognitive Impairment Harmonization Standards Neuropsychological Battery after TIA and stroke. Stroke. 2012;43:464–69.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Е.А. Кольцова – РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта; Москва, Россия; e-mail: koltsovaevgenia@rambler.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь