Фарматека №9 (262) / 2013
Применение Милдроната в лечении больных с нарушениями мозгового кровообращения
На основании клинического, психологического и электрофизиологического обследований больных с острыми и хроническими нарушениями мозгового кровообращения показана эффективность и хорошая переносимость лечения Милдронатом (3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат). Препарат снижает выраженность неврологических нарушений, улучшает психологические функции больных. Биохимической основой терапевтического действия Милдроната является его антиоксидантная активность: препарат уменьшает окислительное повреждение липопротеиновых структур, восстанавливает активность эндогенной антиоксидантной системы. Методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии установлено вызываемое Милдронатом повышение церебральной перфузии в областях ее снижения, соответствующих инфарктам мозга по данным магнитно-резонансной томографии.
Введение
Нарушение кровоснабжения головного мозга инициирует каскад биохимических реакций, среди которых ключевое место занимают процессы свободнорадикального окисления белков, нуклеиновых кислот и липидов активными формами кислорода (АФК). Дисбаланс между продукцией АКФ и регуляторными механизмами антиоксидантного контроля их образования, представленными ферментами антирадикальной защиты и клеточными антиоксидантами, приводит к развитию окислительного стресса. Избыточная генерация АФК и истощение эндогенного антиоксидантного потенциала в условиях окислительного стресса вызывают резкую интенсификацию процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Накопление высокотоксичных продуктов окисления оказывает системное воздействие не только на мембраны нейронов, но и на клетки в целом [2].
Деструкция нейрональных мембран в результате окислительной атаки на ключевые рецепторы нервной ткани ведет к повышенному высвобождению эксайтотоксических медиаторов: глутамата, серотонина, катехоламинов, открытию ионных каналов и быстрому накоплению Са2+ в нейронах. В результате наблюдается активация ряда ферментных систем – фосфолипаз и протеиназ, а также специфическая активация NO-синтазы и кальпаина. Все эти процессы приводят к существенному изменению метаболизма и деструкции нейронов [2, 3]. В случае невозможности нейтрализовать избыток АФК происходит активация каскада реакций, вызывающих или хаотичную (по типу некроза), или программируемую (апоптоз) смерть клетки. При этом дезорганизация энергетического метаболизма и истощение клеточного запаса АТФ в процессе реализации программы апоптоза могут приводить к изменению этой программы и замещению апоптоза некрозом [8, 12, 14]. Характер гибели нейронов определяется рядом факторов, включающих тяжесть ишемии мозга, уровень внутриклеточного Са2+, содержание трофических факторов. По современным представлениям, в активации генетически детерминированного апоптозного каскада, включающего экспрессию проапоптозных генов, апоптоз-генерирующих белков и активацию каспаз, участвуют эксайтотоксичность, цепные реакции ПОЛ, постишемическое воспаление, деструкция митохондрий [1].
По ряду причин мозг является органом, чрезвычайно чувствительным к недостатку кислорода и глюкозы. К особенностям его метаболизма относится интенсивный окислительный обмен: составляя всего 2 % от общей массы тела, мозг утилизирует 20–25 % получаемого организмом кислорода. Этот
уровень так велик, что превращение только 0,1 % метаболизируемого нейронами кислорода в активный радикал оказывается токсичным для нервной ткани. Во многом эта чувствительность также определяется высоким содержанием в мембранах нейронов легкоокисляемых липидов с полиненасыщенными жирными кислотами (особенно типа арахидоновой и докозогексаеновой кислот), катализаторов свободнорадикальных реакций – ионов металлов с переменной валентностью,
низкой активностью ферментных систем и низким содержанием эндогенных антиоксидантов [14].
Однако быстрое восстановление поступления кислорода в мозг может вызывать неуправляемый рост образования АФК, и в этих условиях его подстерегает реальная опасность окислительного стресса. В связи с этим чрезвычайно важным остается поиск путей избирательного воздействия на свободнорадикальные процессы [2].
Перспективным направлением лечения острых и хронических форм нарушений мозгового кровообращения (НМК) может считаться применение фармакологичских препаратов, способных включаться в систему защиты мозга от окислительного стресса, предотвращающих свободнорадикальные процессы и обладающих антиоксидантным действием [5–7, 9, 10]. Однако, несмотря на очевидную целесообразность антиоксидантной терапии при ишемии мозга и экспериментальные доказательства ее эффективности, до сих пор сохраняется дефицит доступных для широкой клинической практики антиоксидантных средств [8].
С этой точки зрения безусловный интерес представляет Милдронат – структурный аналог γ-бутиробетаина (предшественника карнитина), синтезированный в 1972 г. выпускаемый фирмой Гриндекс (Латвия) и Фармстандарт (Россия) [4]. В России Милдронат зарегистрирован и разрешен к медицинскому применению в 1997 г.
Милдронат (мельдоний) является конкурентным ингибиторомγ-бутиробетаингидроксилазы. В основе фармакологического действия препарата лежит уменьшение содержаниясвободного карнитина и снижение карнитинзависимого окисления жирных кислот. Наряду с этим, с одной стороны, ограничивается транспорт в клетки активированных форм жирных кислот, с другой – задерживается их внутриклеточное накопление. В ответ на подобное изменение метаболических процессов предотвращается повреждение клеток, сохраняется возможность транспорта АТФ из митохондрий в места потребления и активизируется гликолиз, при котором для производства энергии используется химически связанный кислород. Тем самым под действием Милдроната обеспечивается защита клеток в условиях ишемии [4].
С учетом перспективности нейропротекции с помощью антиоксидантов в терапии НМК в Научном цен...
