Применение алпелисиба для лечения HR+ HER2- метастатического рака молочной железы у пациентов с мутацией PIK3CA: результаты исследования SOLAR-1

Определение мутации гена PIK3CA позволило выделить особую группу больных PIK3CA+HR+HER2- метастатическим раком молочной железы (PIK3CA+HR+HER2- мРМЖ), получающих наибольшую пользу от молекулярно-направленной анти-PI3K-терапии. Активирующие мутации гена PIK3CA встречаются у 40% пациентов и ассоциируются с неблагоприятным течением метастатического РМЖ (мРМЖ). Алпелисиб – селективный ингибитор α-изоформы фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), которая играет ключевую роль в патогенезе РМЖ. По данным регистрационного исследования SOLAR-1, добавление таргетного препарата алпелисиб к гормонотерапии фулвестрантом пациентов с PIK3CA+HR+HER2- мРМЖ статистически значимо увеличило выживаемость без прогрессирования – с 5,7 до 11,0 месяцев (отношение рисков – 0,65; 95% доверительный интервал – 0,50–0,85, р<0,001). Гипергликемия и сыпь – основные предсказуемые и управляемые побочные осложнения терапии алпелисибом, 3–4-я степени которых были зарегистрированы в 36,6 и 9,9% случаев соответственно. Также на основании результатов исследования SOLAR-1 определен профиль пациентов с мРМЖ, которым назначение алпелисиба жизненно важно. Это больные PIK3CA+HR+HER2- мРМЖ с прогрессированием на предшествующей терапии ингибиторами ароматазы в режиме монотерапии или в комбинации с ингибиторами CDK4/6 с учетом возможной резистентности к гормонотерапии (первичной или вторичной). Учитывая значимую роль мутации гена PIK3CA в патогенезе РМЖ, ее высокую частоту встречаемости и наличие соответствующей биологически направленной таргетной анти-PIK3-терапии, перед планированием лечения в рутинной клинической практике у больных мРМЖ наряду с оценкой в опухоли экспрессии гормональных рецепторов эстрогенов, прогестерона и HER2 необходимо определять мутацию гена PIK3CA.

Эффективность комбинированной эндокринной терапии в лечении больных HR+HER2- метастатическим РМЖ

В соответствии с российскими и международными клиническими рекомендациями в настоящее время основой лечения больных HR+HER2-метастатическим раком молочной железы (мРМЖ) без висцерального криза является эндокринная терапия [1–4]. Доказано, что добавление таргетных препаратов, в т.ч. ингибиторов циклинзависимых киназ CDK4/6, к гормонотерапии ингибиторами ароматазы или фулвестранту практически в 1,5–2 раза статистически достоверно увеличивает показатели медианы выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ; табл. 1), сохраняет качество жизни больных HR+HER2-мРМЖ.

Эффективность системной терапии пациентов c HR+HER2-мРМЖ

Ген PIK3CA кодирует каталитическую субъединицу фермента фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K). В норме PI3K участвует в передаче сигнала от рецепторов ростовых факторов, стимулируя в конечном счете выживание и деление клетки [18, 19].

В клетках опухоли в результате спонтанных мутаций образуется гиперактивная форма PI3K, которая стимулирует пролиферацию в отсутствие внешних стимулов (ростовых факторов и пр.).

Мутация PIK3CA встречается среди 40% пациентов с HR+HER2-мРМЖ и служит фактором неблагоприятного прогноза, т.к. ассоциируется с более агрессивным течением заболевания и худшим ответом на химиотерапию, гормонотерапию и таргетную терапию (ингибиторам CDK4/6 и mTOR) [20–23].

На протяжении 20 лет в клинических испытаниях предпринимались попытки блокировать фермент фосфатидилинозитол-3 киназу (PI3K). Однако всякий раз исследователи сталкивались с проблемой вынужденного прекращения клинических исследований препаратов класса анти-PI3K по причине развития массы побочных эффектов, что связано с важной ролью, которую PI3K играет в поддержании жизнеспособности клеток [24–26]. В результате спонтанных мутаций гена PIK3CA образуется гиперактивная форма фосфатидилинозитол-3 киназы, которая стимулирует пролиферацию злокачественных клеток в отсутствие внешних ростовых факторов.

В исследовании BELLE-2 у пациентов с HR+HER2-мРМЖ с мутацией PIK3CA в опухоли, получавших таргетную терапию бупарлисибом (ингибитор всех изоформ PI3K), медиана ОВ составила 26,0 месяцев против 24,8 месяца в группе плацебо; однако различия не были статистически значимыми (p=0,127). При этом частота нежелательных явлений была существенно выше в группе бупарлисиба. Частота гипергликемии в группе бупарлисиба составила 43% против 8% в группе плацебо, повышения АЛТ – 40% против 7%, повышения АСТ – 38% против 10%, тошноты – 40% против 24% соответственно (анализ общей популяции пациентов с HR+HER2- мРМЖ) [24].

Эффективность таселисиба (ингибитора α-, γ- и δ-изоформ PI3K) была весьма скромной, по мнению исследователей. Медиана ВБП у пациентов с HR+HER2-мРМЖ с мутацией PIK3CA в опухоли, получавших таселисиб с фулвестрантом, составляла 7,4 месяца против 5,4 месяца в группе плацебо с фулвестрантом (ОР=0,70; 95% ДИ: 0,56–0,89; p=0,0037), а нежелательные явления встречались значительно чаще: диарея – 60% против 20%, гипергликемия – 40% против 9%, тошнота – 34% против 24, стоматит – 33% против 9%, сыпь – 25% против 11% соответственно [26].

Разработка селективного ингибитора α-изоформы PI3K впервые позволила достичь баланса эффективности и безопасности терапии пациентов с PIK3CA+HR+HER2-мРМЖ. В исследовании Ib-фазы с включением сведений о 87 пациентах с HR+HER2-мРМЖ показано, что алпелисиб в дозе 300 мг/день в комбинации с фулвестрантом обладает контролируемым профилем токсичности. При этом медиана ВБП составила 9,1 месяца в группе пациентов с мутацией гена PIK3CA против 4,7 ...

Т.Ю. Семиглазова, В.В. Семиглазов, В.В. Клименко, Н.А. Бриш, Ю.В. Алексеева, В.А. Клюге, А.А. Крутов, Р.М. Палтуев, Б.С. Каспаров, П.В. Криворотько, В.Ф. Семиглазов