Фарматека №17 (211) / 2010
Применение моноклонального антитела бевацизумаб (Авастин®) в комбинированной терапии низкодифференцированных глиальных опухолей центральной нервной системы у детей (обзор литературы и собственный опыт)
Лечение злокачественных (низкодифференцированных) глиальных опухолей головного мозга у детей является на сегодняшний день наиболее трудной задачей в детской нейроонкологии. Бевацизумаб (Авастин), использовавшийся в представленной работе у 17 детей с глиобластомами и анапластическими астроцитомами центральной нервной системы в комбинации с цитостатическими препаратами, показал хорошую переносимость и достаточно высокую эффективность, которая выражалась в увеличении общей выживаемости по сравнению с литературными данными.
Широко известно, что среди всех онкологических заболеваний у детей опухоли центральной нервной системы (ЦНС) по частоте встречаемости стойко занимают второе место после гемобластозов. В свою очередь более 50 % из них представлены новообразованиями глиальной природы, т. е. глиомами, среди которых около 25 % составляют низкодифференцированные, т. е. злокачественные, нозологические формы, преимущественно анапластическая астроцитома и мультиформная глиобластома.
Лечение злокачественных (низкодифференцированных) глиальных опухолей головного мозга у детей является на сегодняшний день наиболее трудной задачей в детской нейроонкологии. В силу диффузного характера роста подавляющее большинство опухолей невозможно удалить тотально. Лучевая терапия в послеоперационном периоде позволяет достичь не более чем 6–8-месячного периода относительной ремиссии заболевания. Схемы эффективной лекарственной терапии практически отсутствуют. Чувствительность же низкодифференцированных глиом к используемым в настоящее время цитостатическим препаратам (темозоломиду, прокарбазину, препаратам платины, винка-алкалоидам, производным нитрозометилмочевины и другим алкилирующим лекарственным средствам), не превышает 30–40 %. При этом стойкого или минимального длительного (> 6 месяцев) лечебного эффекта (относительной ремиссии) добиться, как правило, не удается.
В течение последних 3 лет в зарубежной литературе появились сведения об успешном применении в лечении низкодифференцированных глиом препарата т. н. таргетной терапии Авастина (бевацизумаба), традиционно используемого в комплексном лечении некоторых видов рака (колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, почечно-клеточный рак). Эффективность комбинаций Авастина, например, с иринотеканом и темозоломидом (Темодалом) при глиобластоме и анапластической астроцитоме, в т. ч. рецидивного характера, уже в первой фазе проводимых исследований оказалась выше 70 %, а средняя общая продолжительность жизни больных увеличилась до 18–20 месяцев (“стандартной” на сегодня считается продолжительность жизни 10–12 месяцев). Семейство фактора роста эндотелия сосудов (VEGF – vascular endothelial growth factor) и его рецепторов является наиболее важной медиаторной системой в ангиогенезе глиом [1]. VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D и плацентарный фактор роста (PlGF – placenta growth factor), связываясь с тирозинкиназными рецепторами VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3, активируют их аутофосфорилирование, запуская многочисленные внутриклеточные сигнальные пути, которые в итоге приводят к пролиферации и миграции эндотелиальных клеток, выживанию незрелых эндотелиальных клеток посредством предотвращения апоптоза, повышению сосудистой проницаемости. Основным пусковым механизмом ангиогенеза опухоли считают тканевую гипоксию, вследствие которой происходит выброс фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-1 – hypoxia inducible factor-1). HIF-1 в глиомах участвует в ап-регуляции не только VEGF, но и β-трансформирующего факторов роста (TGF-β – transforming growth factor beta) [2], эпидермального фактора роста (EGF – epidermal growth factor), тромбоцитарного фактора роста (PDGF – platelet-derived growth factor) [3], основного фактора роста фибробластов (FGF – fibroblast growth factor) [4]. В глиомах также находят фактор некроза опухоли α (TNF-α – tumor necrosis factor), который действует на ангиогенез опосредованно – через повышение экспрессии VEGF. Действие TGF-β и VEGF в свою очередь приводит к повышению экспрессии матриксных металлопротеиназ ММР-2 и ММР-9, которые протеолитически расщепляют экстрацеллюлярный матрикс, способствуя более легкому продвижению эндотелиальных клеток и инвазии опухолевой ткани [5, 6].
Применение совместно с химиотерапией моноклональных антител к VEGF (бевацизумаба), селективно связывающих VEGF и препятствующих его взаимодействию с рецепторами, привело к пересмотру тактики лечения колоректального рака на поздних стадиях [7, 8], рака молоч...
