Применение тадалафила у пациентов с эректильной дисфункцией и ненейрогенными симптомами нижних мочевых путей, обусловленными доброкачественной простатической обструкцией

10.09.2019
5

Эректильная дисфункция (ЭД) и ненейрогенные симптомы нижних мочевых путей (СНМП) широко распространены среди мужчин среднего и пожилого возраста, оказывая негативное влияние на качество жизни. Заболеваемость СНМП и ЭД увеличивается с возрастом. Учитывая, что продолжительность жизни населения растет, вопросы терапии данных нарушений являются, несомненно, актуальными.Современная медикаментозная терапия, применяемая для лечения СНМП разнообразна и высокоэффективна, но, к сожалению, не лишена побочных эффектов, отрицательно влияющих на сексуальную функцию мужчин. В последнее десятилетие в качестве препарата выбора для лечения СНМП одобрен ингибитор ФДЭ-5 тадалафил, ранее применяемый только для лечения ЭД. Многочисленные исследования и систематические обзоры показали высокие показатели эффективности и благоприятный профиль безопасности тадалафила при лечении СНМП. Важным аспектом терапии тадалафилом является его способность оказывать эффект на все три группы СНМП: симптомы накопления (ирритативные), симптомы опорожнения (обструктивные) и симптомы после мочеиспускания (дриблинг, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря).

Многие эпидемиологические исследования демонстрируют сосуществование ЭД и СНМП, обусловленных доброкачественной простатической обструкцией. Доказано, что наличие СНМП является независимым фактором риска ЭД, а возраст пациента и тяжесть СНМП положительно коррелируют с тяжестью ЭД. Учитывая сосуществование ЭД и СНМП, мужчины, страдающие СНМП, должны быть проверены на предмет ЭД, а мужчины, которые имеют ЭД, должны быть обследованы на предмет СНМП. Однако вопрос о причинно-следственных связях СНМП и ЭД на сегодняшний день остается дискутабельным. Предложено несколько патофизиологических механизмов для объяснения связи СНМП с ЭД: дисрегуляция системы NO/NOS, повышение симпатического тонуса (вегетативная гиперактивность), активация Rho-киназы, хроническая гипоксия, тазовая ишемия и микрососудистая дисфункция, воспалительные пути, гормональные изменения и психологические факторы [1–3].

Симптомы нижних мочевых путей (СНМП) – термин, предложенный более 20 лет назад, чтобы показать существование других причин СНМП помимо предстательной железы. Согласно классификации, предложенной в 2002 г. Международным обществом удержания мочи (ICS) СНМП принято разделять на три группы: симптомы накопления (ирритативные), симптомы опорожнения (обструктивные) и симптомы после мочеиспускания. Симптомы накопления проявляются ноктурией, ургентностью, учащенным мочеиспусканием (поллакиурией), различными видами недержания мочи. К симптомам опорожнения относят слабую струю мочи, прерывистое и/или затрудненное мочеиспускание, расщепление или разбрызгивание струи мочи. Симптомы после мочеиспускания – чувство неполного опорожнения мочевого пузыря и подкапывание (дриблинг) мочи после мочеиспускания.

За последнее десятилетие Европейская ассоциация урологов (EAU – European Association of Urology) несколько раз изменяла названия клинических рекомендаций – c «Руководства по лечению доброкачественной гиперплазии предстательной железы» на «Руководство по лечению ненейрогенных мужских СНМП» в 2011 г. и в 2017 г. на «Руководство по лечению ненейрогенных СНМП у мужчин, включая доброкачественную простатическую обструкцию», для того, чтобы подчеркнуть необходимость рассматривать мочевые пути и методы их лечения как единое целое.

Наиболее распространенными причинами СНМП у мужчин среднего и старшего возраста может быть доброкачественная простатическая обструкция, а также гиперактивный мочевой пузырь, гипоактивный мочевой пузырь, цереброваскулярные расстройства, ноктурия, полиурия и их сочетание. Следует отметить, что СНМП являются вторичными по отношению к доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Распространенность ДГПЖ очень высока и может составлять 50% у мужчин в возрасте 50 лет и достигать 80% у мужчин старше 80 лет. Между тем частота СНМП, вызванных доброкачественной простатической обструкцией у мужчин в возрасте 50 лет, составляет 25% [4].

Эректильная дисфункция, определяемая как неспособность достичь и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворительной сексуальной активности, обычно считается результатом старения. Согласно результатам популяционного Массачусетского исследования мужского старения (MMAS, 1994 г.), которое впервые оценило распространенность ЭД у пожилых мужчин, показало общую распространенность ЭД 52%, причем около 35% ЭД средней и тяжелой степени [2]. Также было выделено несколько не зависящих от возраста факторов, таких как сахарный диабет, депрессия, гипертоническая болезнь, болезни сердца, которые в значительной степени были связаны с распространенностью ЭД. На основании этих данных было подсчитано, что в 2025 г. ЭД затронет более 200 млн мужчин во всем мире. Хотя исследование MMAS не оценивало СНМП как возможную предикторную переменную для ЭД. Однако с тех пор несколько крупномасштабных эпидемиологических исследований продемонстрировали связь между этими двумя состояниями у стареющих мужчин, вне зависимости от возраста или других сопутствующих заболеваний.

Важнейшим исследованием ассоциации ЭД и СНМП было Многонациональное исследование старения мужчин-7 (MSAM-7), проведенное в США и шести европейских странах (Франция, Германия, Италия, Нидерланды, Испания и Великобритания) 12 815 мужчин в возрасте 50–80 лет [2]. Пациентов оценивали с использованием Международного индекса симптомов при заболеваниях предстательной железы (IPSS – International Prostate Symptom Score), Международного индекса эректильной функции (МИЭФ-5) и Датского показателя симптомов простаты. Опрос показал, что большинство мужчин в возрасте > 50 лет были сексуально активны, но по мере увеличения степени тяжести СНМП число половых актов снижалось (от 7,5 в месяц у мужчин в возрасте 60 лет до 3,2 в месяц у мужчин 80 лет). ЭД была отмечена почти у 49% всей выборки пациентов, а показатель МИЭФ был тесно связан с тяжестью СНМП: в возрастной когорте 50–59 лет среднее значение МИЭФ-5 составляло 22,3 балла у пациентов без СНМП и 14,9 – у пациентов с тяжелыми СНМП; в группе 60–69 лет – 19,2 и 12,4 года соответственно; в возрастной группе 70–79 лет – соответственно 15,3 и 7,5. Тяжесть СНМП определена как сильный предиктор ЭД. Эта связь не зависела от возраста, многочисленных сопутствующих заболеваний и доказанных факторов риска: метаболического синдрома, сердечно-сосудистого заболевания и гормональных нарушений.

Таким образом, на сегодняшний день доказано, что ЭД и СНМП имеют общие факторы риска, а наличие СНМП является независимым предиктором ЭД. Однако некоторые вопросы все еще остаются без ответа, поэтому истинную причинно-следственную связь между СНМП и ЭД еще предстоит определить [2, 5].

Обзор рекомендаций по медикаментозному лечению СНМП и ЭД

Основной целью лечению СНМП и ЭД является улучшение качества жизни пациентов. За последние два десятилетия произошла смена парадигмы лечения СНМП и ЭД с хирургического в сторону медикаментозного. Более глубокое понимание физиологии детрузора, разработка эффективных медикаментозных препаратов позволило значительно улучшить качество жизни пациентов с СНМП и ЭД.

Согласно клиническим рекомендациям EAU 2019 г., в качестве первой линии пероральной медикаментозной терапии ЭД рекомендовано применять ингибиторы ФДЭ-5 (тадалафил, силденафил, варденафил, аванафил и др.).

Для лечения средних и тяжелых СНМП EAU рекомендовано применение ингибитора фосфодиэстеразы-5 типа (ФДЭ-5)-тадалафил в дозировке 5 мг, α-1-адреноблокаторов, ингибиторов 5-α-редуктазы, антимускариновых препаратов, β-3-агонистов или их комбинации. Назначение антимускариновых препаратов и β-3-агонистов рекомендовано пациентам с симптомами накопления. Применение препаратов группы α-1-адреноблокаторов и ингибиторов 5-α-редуктазы или их комбинации, несмотря на положительное влияние на СНМП, обладают побочными эффектами, оказывающими негативное влияние на сексуальную функцию мужчин. К таким побочным эффектам относят эректильную и эякуляторную дисфункции, оргазмические расстройства, а также расстройства полового влечения [6]. Несмотря на большое разнообразие медикаментозной терапии для СНМП и ЭД, единственным препаратом, одобренным EAU для терапии этих двух нарушений, как совместно, так и по отдельности, является тадалафил в дозировке 5 мг.

Впервые тадалафил был одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) для лечения ЭД в 2003 г., и после многочисленных исследований в 2011 г. тадалафил 5 мг одобрен для лечения СНМП [3].

Благодаря фармакокинетическим особенностям тадалафил 5 мг является самым пролонгированным ингибитором ФДЭ-5, обладающим высоким профилем безопасности, что позволяет рекомендовать его для длительного применения [7].

В основе терапевтического механизма действия тадалафила лежит ингибирование изоферментов ФДЭ-5, находящихся в большом количестве в мочевом пузыре, уретре, предстательной железе, кавернозных телах полового члена. Ингибирование ФДЭ-5 усиливает путь NO (оксид азота)–цГМФ (циклический гуанозинмонофосфат), что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры, увеличению перфузии крови, оксигенации тканей, модулируется активность афферентных нервов, снижается адгезия лейкоцитов, снижается активация тромбоцитов, ингибируется пролиферация клеток. На всасывание тадалафила не влияет потребление жирной пищи или алкоголя. Пиковая концентрация в сыворотке достигается примерно через 2 часа после приема. Период полувыведения составляет 17,5 часа, а клиническая эффективность может сохраняться до 36 часов. Фармакокинетика тадалафила у здоровых лиц линейна в отношении времени и дозы. Равновесная концентрация в плазме достигается в течение 5 дней при приеме препарата 1 раз в сутки, которая в 1,6 раза выше, по сравнению с однократным приемом. Продолжительный период полураспада тадалафила обусловлен низким объемом распределения, медленным печеночным клиренсом и приблизительно 80% биодоступностью [8, 9]. Высокая клиническая эффективность и безопасность тадалафила подтверждена в Кохрановском систематическом обзоре. В 2018 г. опубликован систематический Кохрановский обзор (Cochrane Systematic Review, 2018), в котором оценивалась эффективность применения ФДЭ-5 у пациентов с СНМП в сравнении с плацебо, ингибиторами 5-α-редуктазы и α-1-адреноблокаторами. Анализировалось 16 исследований, возраст мужчин (> 60 лет), имевших умеренные или тяжелые СНМП. Результаты исследования: 1) между ингибиторами ФДЭ-5 и α-1-адреноблокаторами не было различий в показателях IPSS и частоте возникновения побочных эффектов; 2) отсутствовали преимущества сочетания ингибиторов ФДЭ5 с α-1-адреноблокаторами или ингибиторами 5-α-редуктазы, в отношении СНМП [10].

СНМП принято разделять на три группы, однако большинство исследований сконцентрированы только на симптомах накопления и опорожнения, не оценивались симптомы после мочеиспускания. Между тем в 2018 г. Yang D. и соавторы продемонстрировали корреляцию между постмиктурическим дриблингом, ЭД и СНМП [11, 12].

Выводы

Заболеваемость СНМП и ЭД увеличивается с возрастом, а учитывая существующую тенденцию к старению населения мира и увеличение доли пожилых людей, вопросы терапии данных нарушений, несомненно, актуальны. Практически все применяемые препараты для лечения СНМП ассоциированы с возникновением тех или иных сексуальных нарушений. Единственным препаратом, рекомендованным EAU для лечения, как СНМП, так и ЭД, или их сочетания, является тадалафил в дозировке 5 мг. Способность тадалафила оказывать терапевтический эффект на СНМП и ЭД одновременно без поиска компромиссов служит неоспоримым достоинством, повышающим качество жизни пациентов. Благодаря фармакокинетическим особенностям тадалафил является самым пролонгированным ингибитором ФДЭ-5 с высоким профилем безопасности, что позволяет рекомендовать его для длительного применения.

Для лечения СНМП и ЭД оптимальным является ежедневный прием тадалафила в дозе 5 мг. При этом через пять дней равновесная концентрация в плазме в 1,6 раза выше, в сравнении с однократным приемом. Применение по требованию рекомендовано для улучшения эректильной функции в дозировке 5 и 20 мг. При этом следует учитывать, что эффективность и время действия увеличиваются пропорционально дозе. Клиническая эффективность таладафила может достигать 36 часов, что является важным преимуществом для совершения спонтанного сексуального контакта.

На сегодняшний день помимо оригинального препарата в РФ стали доступны дженериковые препараты тадалафила. Одним из таких является Динамико Лонг. Данный препарат производит Израильская компания «Тева» (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.), которая длительное время существует на Российском фармацевтическом рынке. Динамико Лонг производится непосредственно в Израиле, из израильской субстанции. Препарат доступен в России в дозировке 5 и 20 мг. Благодаря появлению дженерика Динамико Лонг (тадалафил) терапия СНМП и ЭД стала более доступной, без компромиссов в качестве.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Charalampos Konstantinidis, Ioannis Eleftheropoulos and Achileas Karafotias (June 24th 2019). Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS) and Sexual Function and Dysfunction, IntechOpen.
  2. De Nunzio C., Roehrborn C.G., Andersson K.E., McVary K.T. Erectile Dysfunction and Lower Urinary Tract Symptoms. European Urology Focus. 2017;3(4-5):352–363.
  3. Govorov A, Kasyan G, Priymak D, Pushkar D, Sorsaburu S. Tadalafil in the management of lower urinary tract symptoms: a review of the literature and current practices in Russia. Cent European J Urol. 2014;67(2):167–177.
  4. Song Q, Abrams P, Sun Y. Beyond prostate, beyond surgery and beyond urology: The «3Bs» of managing non-neurogenic male lower urinary tract symptoms. Asian J Urol. 2019;6(2):169–173.
  5. Calogero A. E., Burgio G., Condorelli R. A., Cannarella R., & La Vignera S. (2018) Epidemiology and risk factors of lower urinary tract symptoms/benign prostatic hyperplasia and erectile dysfunction.
  6. Gravas S, et al. EAU Guidelines on the Management of Non-Neurogenic Male LUTS incl. BPO. March 2019 https://uroweb.org/guideline/treatment-of-non-neurogenic-male-luts/
  7. Инструкция по медицинскому применению препарата Динамико Лонг.
  8. Andersson K.E. PDE5 inhibitors – pharmacology and clinical applications 20 years after sildenafil discovery. British Journal of Pharmacology. 2018;175: 2554–2565.
  9. Fabiola Zakia Mónica, Gilberto De Nucci. Tadalafil for the treatment of benign prostatic hyperplasia, Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2019.
  10. Pattanaik S, Mavuduru R.S., Panda A, Mathew J.L., Agarwal M.M., Hwang E.C., Lyon J.A., Singh S.K., Mandal A.K. Phosphodiesterase inhibitors for lower urinary tract symptoms consistent with benign prostatic hyperplasia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 11. Art. No.: CD010060.
  11. Yang D.Y., Ko K., Lee S.H., Cho J.S., Lee S.K., Shin T.Y., Lee W.K. Postmicturition Dribble Is Associated with Erectile Dysfunction in Middle-Aged and Older Men with Lower Urinary Tract Symptoms. World J Mens Health. 2018;36(3):263–270.
  12. Yang D.Y., Jeong H.C., Ko K., Lee S.H., Lee S.K., Shin T.Y., Cho J.S., Lee W.K. Effect of tadalafil 5 mg on post-micturition dribble in men with lower urinary tract symptoms: a multicentre, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. BJU Int. 2019.

DYNL-RU-00156- Doc
Отпускается по рецепту.
Предназначено для информирования специалистов здравоохранения.
Не предназначено для демонстрации пациентам.
Статья подготовлена при поддержке компании ООО «Тева».

За дополнительной информацией обращаться:
OOO «Тева» Россия, 115054 г. Москва,
ул. Валовая, д. 35.
Тел. +7 (495) 644-22-34,
факс +7 (495) 644-22 35, www.teva.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь