Фарматека №1 (294) / 2015
Применение тоцилизумаба у детей с полиартикулярным вариантом ювенильного идиопатического артрита, резистентного к терапии метотрексатом
ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Санкт-Петербург
Представлены результаты исследования по оценке эффективности и безопасности применения тоцилизумаба (ТЦЗ) у детей с полиартикулярным вариантом ювенильного идиопатического артрита (пЮИА), резистентных к предшествующей терапии традиционными базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), получавших терапию тоцилизумабом (ТЦЗ) в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели на протяжении 6–42 месяцев. В результате исследования показаны долгосрочная эффективность и безопасность применения ТЦЗ для пациентов с полиартикулярным вариантом ЮИА, высокая степень достижения статуса «неактивное заболевание», эффективность монотерапии ТЦЗ, неотличимой от комбинированной терапии ТЦЗ с метотрексатом. Не выявлено различий в эффективности терапии пациентов, ранее не получавших и получавших ГИБП. На фоне терапии ТЦЗ не выявлено серьезных побочных эффектов, приведших к отмене терапии.
Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) – хроническое воспалительное заболевание суставов неизвестной этиологии продолжительностью не менее 6 месяцев, начинающееся в возрасте до 16 лет [1]. ЮИА относится к числу наиболее распространенных ревматических заболеваний детского возраста [2]. Согласно действующей классификации ILAR (International League of Associations for Rheumatology), ЮИА подразделяется на 7 субтипов, каждый из которых имеет свое определение и диагностические критерии [3]. Под полиартикулярным вариантом ЮИА (пЮИА) понимают артрит пяти и более суставов, развившийся в течение первых
6 месяцев заболевания. В среднем полиартикулярные формы ЮИА встречаются примерно у 20% от общего числа пациентов с ЮИА, большая часть которых (85%) являются негативными по ревматоидному фактору (РФ). Однако если к этой группе добавить пациентов, относящихся к субтипу «распространяющийся олигоартрит», т.е. пациентов, которые за первые 6 месяцев приобрели менее пяти пораженных суставов, но в последующем суставное поражение распространилось, превратившись в классический полиартит, то общая доля пациентов с полиартикулярным течением заболевания составит от трети до половины общего числа пациентов с ЮИА.
Пациентам с полиартикулярными вариантами ЮИА, особенно позитивным по РФ, в связи с неблагоприятным прогнозом уже с момента постановки диагноза рекомендуется назначение традиционных базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) [4]. Препаратом выбора служит метотрексат, реже используется комбинация метотрексата с гидроксихлорохином и сульфасалазином, т.н. тройная терапия, чаще применяемая взрослыми с РФ-позитивным полиартритом. Отсутствие эффекта, недостаточный эффект на протяжении 3–6 месяцев лечения либо непереносимость высоких доз метотрексата служат основанием для эскалации терапии с использованием генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) [5]. В настоящее время известна роль ведущих провоспалительных цитокинов – интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, а также фактора некроза опухоли α (ФНО-α) в патогенезе полиартикулярного субтипа ЮИА [6, 7]. Для блокирования воспалительного пути, опосредованного цитокинами, разработано несколько видов генно-инженерных биологических препаратов, часть из которых уже получила одобрение в США, странах Европы и РФ для лечения пЮИА. Среди блокаторов ФНО-α в РФ в настоящее время разрешены этанерцепт детям с 2-летнего возраста, адалимумаб – с 4-летнего возраста. Инфликсимаб и голимумаб не получили одобрения, т.к. их эффективность не была доказана в международных многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях (РКИ). Цертолизумаб пегол в настоящее время находится в стадии клинического испытания у детей в возрасте старше 6 лет. Первый среди блокаторов ИЛ-1, анакинра, исходно был разработан для терапии взрослых пациентов с ревматоидным артритом [8], однако в педиатрии он применяется преимущественно для лечения системного ЮИА (сЮИА) [9–11], не имея официальных показаний, а также официально зарегистрирован для лечения криопирин-ассоциированного периодического синдрома.
Среди блокаторов ИЛ-1 в России только канакинумаб разрешен к применению у детей старше 2 лет для лечения сЮИА [12–14]. Новый блокатор ИЛ-1, – рилонацепт, имеющий показания к лечению криопирин-ассоциированного периодического синдрома [15], также показал свою эффективность в отношении сЮИА. Несмотря на известную роль ИЛ-1 в патогенезе ревматоидного артрита и пЮИА, эффективность препаратов, блокирующих этот сигнальный путь, не очень высока. Эти препараты имеют весьма ограниченное применение, кроме случаев сЮИА, где блокаторы ИЛ-1 рассматриваются как вариант стартовой терапии наравне с блокаторами ИЛ-6 [16].
Кроме того, для лечения пЮИА в РФ зарегистрирован абатацепт – блокатор ко-стимуляции Т-лимфоцитов, разрешенный к применению у детей в возрасте старше 6 лет. В 2013 г. после завершения международного многоцентрового РКИ CHERISH, тоцилизумаб (ТЦЗ), моноклональное антитело к рецепторам ИЛ-6, был официально разрешен в качестве лечения пЮИА у детей в возрасте 2 лет и старше [17]. До этого эффективность ТЦЗ для лечения системного ЮИА была показана в двух РКИ [18–19]. В настоящее время в реальной клинической практике для лечения детей с ЮИА, рефрактерных к метотрексату, чаще других используются блокаторы ФНО-α, однако и они не всегда оказываются эффективными в контроле воспалительного процесса, поэтому необходимы препараты с другим механизмом действия, такие как блокатор ИЛ-6 и блокатор ко-стимуляции Т-лимфоцитов.
В настоящее время опыт применения ТЦЗ при пЮИА ограничен двумя исследованиями, одним из которых является исследование CHERISH, вторым – открытое многоцентровое исследование, проведенное на базе пяти клиник Японии и включившее 19 пациентов (клинические испытания NCT00144664 и NCT00144625), а также единичные клинические наблюдения [20].
Цель исследования: дать оценк...
