Фарматека №1 (294) / 2015

Применение тоцилизумаба у детей с полиартикулярным вариантом ювенильного идиопатического артрита, резистентного к терапии метотрексатом

20 января 2015

ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Санкт-Петербург

Представлены результаты исследования по оценке эффективности и безопасности применения тоцилизумаба (ТЦЗ) у детей с полиартикулярным вариантом ювенильного идиопатического артрита (пЮИА), резистентных к предшествующей терапии традиционными базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), получавших терапию тоцилизумабом (ТЦЗ) в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели на протяжении 6–42 месяцев. В результате исследования показаны долгосрочная эффективность и безопасность применения ТЦЗ для пациентов с полиартикулярным вариантом ЮИА, высокая степень достижения статуса «неактивное заболевание», эффективность монотерапии ТЦЗ, неотличимой от комбинированной терапии ТЦЗ с метотрексатом. Не выявлено различий в эффективности терапии пациентов, ранее не получавших и получавших ГИБП. На фоне терапии ТЦЗ не выявлено серьезных побочных эффектов, приведших к отмене терапии.

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) – хроническое воспалительное заболевание суставов неизвестной этиологии продолжительностью не менее 6 месяцев, начинающееся в возрасте до 16 лет [1]. ЮИА относится к числу наиболее распространенных ревматических заболеваний детского возраста [2]. Согласно действующей классификации ILAR (International League of Associations for Rheumatology), ЮИА подразделяется на 7 субтипов, каждый из которых имеет свое определение и диагностические критерии [3]. Под полиартикулярным вариантом ЮИА (пЮИА) понимают артрит пяти и более суставов, развившийся в течение первых

6 месяцев заболевания. В среднем полиартикулярные формы ЮИА встречаются примерно у 20% от общего числа пациентов с ЮИА, большая часть которых (85%) являются негативными по ревматоидному фактору (РФ). Однако если к этой группе добавить пациентов, относящихся к субтипу «распространяющийся олигоартрит», т.е. пациентов, которые за первые 6 месяцев приобрели менее пяти пораженных суставов, но в последующем суставное поражение распространилось, превратившись в классический полиартит, то общая доля пациентов с полиартикулярным течением заболевания составит от трети до половины общего числа пациентов с ЮИА.

Пациентам с полиартикулярными вариантами ЮИА, особенно позитивным по РФ, в связи с неблагоприятным прогнозом уже с момента постановки диагноза рекомендуется назначение традиционных базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) [4]. Препаратом выбора служит метотрексат, реже используется комбинация метотрексата с гидроксихлорохином и сульфасалазином, т.н. тройная терапия, чаще применяемая взрослыми с РФ-позитивным полиартритом. Отсутствие эффекта, недостаточный эффект на протяжении 3–6 месяцев лечения либо непереносимость высоких доз метотрексата служат основанием для эскалации терапии с использованием генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) [5]. В настоящее время известна роль ведущих провоспалительных цитокинов – интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, а также фактора некроза опухоли α (ФНО-α) в патогенезе полиартикулярного субтипа ЮИА [6, 7]. Для блокирования воспалительного пути, опосредованного цитокинами, разработано несколько видов генно-инженерных биологических препаратов, часть из которых уже получила одобрение в США, странах Европы и РФ для лечения пЮИА. Среди блокаторов ФНО-α в РФ в настоящее время разрешены этанерцепт детям с 2-летнего возраста, адалимумаб – с 4-летнего возраста. Инфликсимаб и голимумаб не получили одобрения, т.к. их эффективность не была доказана в международных многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях (РКИ). Цертолизумаб пегол в настоящее время находится в стадии клинического испытания у детей в возрасте старше 6 лет. Первый среди блокаторов ИЛ-1, анакинра, исходно был разработан для терапии взрослых пациентов с ревматоидным артритом [8], однако в педиатрии он применяется преимущественно для лечения системного ЮИА (сЮИА) [9–11], не имея официальных показаний, а также официально зарегистрирован для лечения криопирин-ассоциированного периодического синдрома.

Среди блокаторов ИЛ-1 в России только канакинумаб разрешен к применению у детей старше 2 лет для лечения сЮИА [12–14]. Новый блокатор ИЛ-1, – рилонацепт, имеющий показания к лечению криопирин-ассоциированного периодического синдрома [15], также показал свою эффективность в отношении сЮИА. Несмотря на известную роль ИЛ-1 в патогенезе ревматоидного артрита и пЮИА, эффективность препаратов, блокирующих этот сигнальный путь, не очень высока. Эти препараты имеют весьма ограниченное применение, кроме случаев сЮИА, где блокаторы ИЛ-1 рассматриваются как вариант стартовой терапии наравне с блокаторами ИЛ-6 [16].

Кроме того, для лечения пЮИА в РФ зарегистрирован абатацепт – блокатор ко-стимуляции Т-лимфоцитов, разрешенный к применению у детей в возрасте старше 6 лет. В 2013 г. после завершения международного многоцентрового РКИ CHERISH, тоцилизумаб (ТЦЗ), моноклональное антитело к рецепторам ИЛ-6, был официально разрешен в качестве лечения пЮИА у детей в возрасте 2 лет и старше [17]. До этого эффективность ТЦЗ для лечения системного ЮИА была показана в двух РКИ [18–19]. В настоящее время в реальной клинической практике для лечения детей с ЮИА, рефрактерных к метотрексату, чаще других используются блокаторы ФНО-α, однако и они не всегда оказываются эффективными в контроле воспалительного процесса, поэтому необходимы препараты с другим механизмом действия, такие как блокатор ИЛ-6 и блокатор ко-стимуляции Т-лимфоцитов.

В настоящее время опыт применения ТЦЗ при пЮИА ограничен двумя исследованиями, одним из которых является исследование CHERISH, вторым – открытое многоцентровое исследование, проведенное на базе пяти клиник Японии и включившее 19 пациентов (клинические испытания NCT00144664 и NCT00144625), а также единичные клинические наблюдения [20].

Цель исследования: дать оценк...

М.М. Костик, И.А. Чикова, Е.А. Исупова, М.Ф. Дубко, Л.С. Снегирева, В.В. Масалова, Т.С. Лихачева, О.В. Калашникова, В.Г. Часнык
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.