Применение тоцилизумаба в лечении хронического активного гуморального отторжения почечного трансплантата

Цель исследования: оценить безопасность и эффективность применения тоцилизумаба при лечении хронического активного гуморального отторжения почечного трансплантата.
Материал и методы: проведено проспективное исследование использования тоцилизумаба в лечении морфологически верифицированного хронического активного гуморального отторжения трансплантата у 15 реципиентов почки.
Результаты и заключение: у реципиентов, утративших функцию трансплантата за время наблюдения, определялся высокий индекс хронизации по данным морфологического исследования трансплантата. После применения тоцилизумаба выявлено снижение уровня микроваскулярного воспаления.

Введение

Хроническое активное гуморальное отторжение (ХАГО) остается ведущей причиной утраты функции почечного трансплантата в позднем периоде [1, 2]. Повреждение аллографта обусловлено преимущественно донор-специфическими антителами, возникающими вследствие недостаточной иммуносупрессивной терапии [3]. Как правило, ХАГО выявляется через несколько лет после трансплантации и ассоциируется с хроническим необратимым повреждением и прогрессирующей дисфункцией трансплантата почки [4]. По данным исследований, ХАГО является причиной утраты функции трансплантата в более чем половине случаев, что делает этот вид аллоиммунной патологии важной проблемой в практике трансплантационного нефролога [3].

Морфологическое исследование трансплантата является единственным способом диагностики ХАГО, поскольку в настоящий момент отсутствуют биомаркеры, способные заменить биопсию. Помимо этого только анализ гистологических препаратов позволяет определить выраженность хронических и активных изменений в аллографте. За последние годы существенно улучшилось понимание молекулярных механизмов ХАГО, что способствовало уточнению диагностических критериев. Согласно классификации Banff 2019, для постановки диагноза ХАГО необходимо наличие как минимум одного признака каждого из трех разделов:

1) морфологическое подтверждение хронических повреждений почечной ткани (трансплантационная гломерулопатия, многослойность базальной мембраны перитубулярных капилляров либо впервые возникший артериальный интимальный фиброз;

2) признаки взаимодействия антител с эндотелием сосудов (положительное окрашивание на C4d, как минимум умеренно выраженное микроваскулярное воспаление (MVI) или повышенная экспрессия в биопсийном материале транскриптов генов, ассоциированных с гуморальным отторжением;

3) циркулирующие донор-специфические антитела [5].

Несмотря на прогресс в диагностике, эффективной стандартизированной терапии ХАГО по-прежнему не существует. Оптимизация базовой иммуносупрессивной терапии и работа над улучшением комплаенса остаются основой ведения пациентов, что отражено в консенсусе рабочей группы по гуморальному отторжению общества трансплантологов (TTS) [4]. Попытки использовать подходы, эффективные при остром гуморальном отторжении (плазмозамены, высокие дозы внутривенного иммуноглобулина и ритуксимаб), продемонстрировали ограниченную эффективность и высокую частоту побочных явлений при лечении ХАГО [6, 7]. В рандомизированном исследовании BORTEJECT бортезомиб не улучшил динамику скорости клубочковой фильтрации (СКФ), морфологические изменения или уровень донор-специфических антител (ДСА), при этом была отмечена значимая токсичность препарата [8]. Ингибирование комплемента препаратом экулизумаб в небольшом пилотном исследовании привело к стабилизации функции лишь на период активного лечения, что подчеркивает ограниченность данной терапии на стадии хронического отторжения [9]. Совокупность этих данных подкрепляет необходимость поиска новых, патогенетически обоснованных стратегий.

Тоцилизумаб – гуманизированное моноклональное антитело к рецептору интерлейкина 6 (ИЛ-6), используемое в лечении ряда аутоиммунных заболеваний. ИЛ-6 является ключевым цитокином, регулирующим воспаление, а также развитие, созре...

Рапецкая Н.В., Комиссаров К.С., Дмитриева М.В., Летковская Т.А., Калачик О.В.