Проблема выбора тромболитического препарата при остром инфаркте миокарда

В статье представлен краткий исторический обзор развития тромболитической терапии при остром инфаркте миокарда и основные сведения о тромболитических препаратах, присутствующих на отечественном фармацевтическом рынке. Обсуждены результаты проведенных исследований по сравнению этих препаратов. С четом особенностейфармакокинетики и фармакодинамики, а также клинических эффектов предложены возможные алгоритмы выбора тромболитического препарата в некоторых клинических ситуациях.

Тромболитическая терапия (ТЛТ) признана одним из 10 величайших достижений кардиологии XX в. [1]. Несмотря на внедрение первичной коронарной ангиопластики при остром инфаркте миокарда, тромболизис не теряет своего значения с учетом логистических особенностей нашей страны с большими расстояниями до специализированных инвазивных центров. Напротив, масса больных до сих пор остаются вообще без реперфузионных вмешательств, поэтому проблема внедрения тромболизиса продолжает оставаться актуальной для отечественного здравоохранения.

Некоторые исторические аспекты

В 1933 г. W. Tillet и соавт. обнаружили свойство стрептококковых культур лизировать кровяной сгусток. Это была группа А β-гемолитического стрептококка, продуцирующая некую «фибринолитическую» субстанцию, которую авторы назвали «стрептококковый фибринолизин» [2]. В 1945 г. L.R. Christensen показал, что в плазме крови человека находится фермент плазминоген, который под действием стрептококкового фибринолизина, названного им стрептокиназой (СК), превращается в активный фибринолитический фермент плазмин [3].

В 1948 г. S. Sherry и соавт. сообщили о первом опыте применения СК в клинике для лизиса гнойного плеврального экссудата, содержащего фибриновые пленки [4]. В 1958 г. A.P. Fletcher и соавт. опубликовали сообщение о первом внутривенном введении СК больным инфарктом миокарда [5]. Впервые было показано, что применение СК этими больными может снижать летальность, поэтому это является перспективным подходом к лечению больных острым инфарктом миокарда (ОИМ).

Параллельно были попытки использовать не активатор плазминогена, а уже активированный плазмин [6]. Отечественные ученые под руководством Г.В. Андреенко и Б.А. Кудряшова в 1961 г. создали аналогичный препарат под названием «Фибринолизин», который долго использовался в клинической практике [7]. Выше представлен «генеральный» путь развития тромболитической терапии. Естественно, были и «тупиковые» направления на этом пути. В частности, параллельно с исследованием СК в качестве тромболитика группой I. Innerfield активно изучался трипсин [8]. В исследованиях на животных (кроликах и собаках) была показана тромболитическая эффективность трипсина при внутривенном введении. При этом наблюдалось значительное уменьшение концентрации фибриногена в крови и увеличивалось протромбиновое время. Кроме тромболитического был обнаружен выраженный противовоспалительный эффект. После этого проведены клинические испытания на больных различными заболеваниями: тромбофлебиты, артриты, инсульты, коронарный тромбоз. Тромболизис трипсином был проведен 538 пациентам (!) [9]. В т.ч. были 7 больных с клиникой острого коронарного синдрома, 3 из них – с ОИМ. Среди этих больных один умер, у остальных отмечено значительное улучшение состояния, которое сопровождалось снижением частоты приступов стенокардии, положительными изменениями на ЭКГ и биохимических параметров. Таким образом, первое введение тромболитика больным ОИМ было проведено в 1952 г. группой I. Innerfield. С учетом большой частоты побочных эффектов, особенно при быстром введении, что требуется при ОИМ, трипсин проиграл в сравнении со СК и в настоящее время в качестве тромболитика не используется.

Классификация тромболитических агентов

По механизму действия все тромболитические средства можно разделить на 3 группы [10]:

Прямые фибринолитики, которые непосредственно разрушают молекулу фибрина. К ним относятся основной естественный фермент тромболитической системы человека плазмин, его лекарственная форма фибринолизин и некоторые грибковые протеазы.

Активаторы плазминогена: СК, стафилокиназа, тканевой активатор плазминогена и активатор плазминогена урокиназного типа.

Непрямые фибринолитики.

Вещества третьей группы не вызывают непосредственной активации плазминогена и не оказывают прямого лизирующего воздействия на фибрин. Они усиливают фибринолиз относительно мягко – путем следующих механизмов:

• повышения биосинтеза плазминогена или его активаторов (анаболические стероиды, никотиновая кислота);
• усиления высвобождения активаторов плазминогена из тканей (гистамин, брадикинин, гепарин, простагландины);
• инактивации естественных ингибиторов фибринолиза;
• специфических антител, солей тяжелых металлов;
• изменения структуры фибриногена или фибрина (Арвин или Анкрод, дефибраза, фибринспецифические антитела).

Из препаратов первой группы в клинической практике использовался только фибринолизин. Выдающимся достижением отечественной кардиологии стало внутрикоронарное введение фибринолизина при ОИМ, которое впервые в мире 5 июня 1975 г. выполнили кардиологи под руководством Е.И. Чазова [11]. В настоящее время в результате появления новых более эффективных препаратов фибринолизин утратил свое значение.

Непрямые фибринолитики активируют фибринолиз достаточно слабо и поэтому в качестве тромболитиков, тем более при остром тромбозе, не используются. Широко применяется только гепарин, но не как ак...

Е.В. Вышлов