Фарматека №17 (211) / 2010
Проблемы гепатотоксичности при проведении противоопухолевой химиотерапии онкологических заболеваний и методы ее коррекции
Рассмотрены литературные данные, касающиеся частоты и механизмов гепатотоксичности (ГТ) при проведении противоопухолевой химиотерапии. Приведены данные собственного ретроспективного многоцентрового исследования случай–контроль на модели неоадъювантной и адъювантной полихимиотерапии впервые выявленного неметастатического рака молочной железы у 1643 женщин, получавших таксол и доксорубицин. Ранняя ГТ в выборке, ограниченной критериями протокола II степенью, выявлена у 26,7 % больных, поздняя – у 7,6 %. Проведен анализ литературных данных о возможностях применения различных гепатопротекторов при лекарственных поражениях печени. На основании данных 5-летнего ретроспективного наблюдения установлено, что гепатопротекторы растительного происхождения оказались неэффективными в коррекции проявлений острой ГТ и профилактике поздней ГТ. Эссенциальные фосфолипиды способствовали ослаблению проявлений цитолитического синдрома, в отношении холестатического синдрома при острой ГТ их эффект был недостаточным. Отмечен профилактический эффект эссенциальных фосфолипидов в отношении поздней ГТ. Адеметионин был наиболее эффективным в качестве средства купирования всех проявлений острой ГТ и предотвращения поздней ГТ.
Побочные эффекты лекарственных средств занимают важное место в структуре заболеваемости и смертности. В США осложнения лекарственной терапии ежегодно развиваются более чем у 1 млн госпитализированных больных и являются причиной смерти около 180 тыс. человек [1]. Расходы, связанные с заболеваемостью и смертностью, обусловленными лекарственной терапией, в США составляют 136–177,4 млрд долл. в год [2].
Антибиотики и противоопухолевые химиотерапевтические средства вызывают примерно 30 % всех побочных явлений, антикоагулянты и сердечно-сосудистые препараты – 20 % [3]. Побочные эффекты химиотерапии (ХТ) относятся к числу наиболее “затратных”. Например, во Франции расходы, связанные с нежелательными последствиями лекарственной и лучевой терапии, составляют в среднем 32 % от общей стоимости лечения пациента, госпитализированного в Институт рака [4]. Кроме того, нежелательные побочные эффекты ХТ ограничивают достижение ее максимального лечебного действия [5].
В печени осуществляются активация и распад большинства противоопухолевых лекарственных средств, токсические метаболиты которых могут в свою очередь повреждать этот орган. Частота гепатотоксичности (ГТ) при проведении ХТ варьируется от 14,3 до 100 % [6–10]. Такая вариабельность может быть обусловленной различиями в действии цитостатических агентов, методиках и критериях выявления ГТ. Затрудняют определение этиологического фактора поражения печени при проведении ХТ массивная сопутствующая терапия; наличие метастатического поражения печени; иммуносупрессия, обусловленная как самой опухолью, так и проводимым лечением; инфицирование вирусами гепатита; злоупотребление алкоголем; фоновый стеатоз печени и многое другое [11].
Гепатотоксический эффект противоопухолевых препаратов имеет ряд характерных особенностей. Во многих работах продемонстрировано участие монооксидаз в метаболизме большей части цитостатиков [12, 13]. Снижение эффективности этой ферментативной системы способствует накоплению токсических продуктов обмена, оказывающих негативное влияние на течение биохимических процессов и функциональное состояние печени [5, 6, 8, 12].
Важное место в развитии ГТ играет нарушение барьерной и других функций мембран гепатоцитов вследствие активации процессов перекисного окисления липидов, снижения антиоксидантной защиты и повышения активности лизосомальных ферментов. Изменения в антиоксидантной системе приводят к накоплению высокотоксичных продуктов перекисного окисления липидов, нарушающих общий гомеостаз организма. К защитным антиоксидантным факторам относятся ферменты супероксиддисмутаза, каталаза и глутатионпероксидаза, а также эндогенные антиоксиданты, такие как витамин Е, аскорбиновая кислота, цистеин, ретинол, каротин, мочевая кислота, билирубин, церулоплазмин, ферритин, флавоноиды и др. Первый ферментативный путь представлен супероксиддисмутазой и каталазой, второй – системой глутатиона (сам глутатион в окисленной и восстановленной формах и глутатионзависимые ферменты). Химическая защита заключается в блокировке цепных реакций антиоксидантами – веществами, которые, вступая в реакции со свободными радикалами, образуют соединения с малой реакционной способностью, прерывая тем самым цепной процесс. Неферментативная регуляция свободно-радикального окисления в организме осуществляется и металлопротеинами, среди которых наиболее значимым является церулоплазмин [5, 14, 15]. Особую роль в процессах детоксикации играет группа связанных с глутатионом ферментов, катализирующих конъюгирование тиоловых групп с токсикантами [16, 17].
Ключевым медиатором деструкции клеточных биомембран наряду с супероксиданионом и гидроксильным радикалом также является оксид азота. С одной стороны, генерирование молекулы, имеющей неспаренный электрон, является необходимым клеточным гомеостатическим процессом, с другой – эта молекула потенциально токсична, т. к. при взаимодействии с супероксидным анионом оксид азота образует пероксинитрит, который может продуцировать высокореакционные гидроксильные радикалы, способствуя развитию оксидативного стресса [5, 18].
При поражении печени лекарственными препаратами, метаболизирующимися в ней, возникает эффект “обратной связи”, когда вследствие нарушения функции гепатоцитов в плазме крови повышается концентрация используемого препарата, что усиливает гепатотоксический эффект. Особую опасность это приобретает при использовании цитостатических средств, выделяющихся с желчью. Возникающая при этом ситуация может быть разрешена либо значительным снижением дозы препарата, либо полной его отменой, что ухудшает прогноз заболевания [6, 19]. Существенную роль в поражении печени играют эндогенная интоксикация, сопутствующие вирусная, грибковая и бактериальная инфекции.
В соответствии с критериями Национального ракового института США выделяют четыре степени ГТ (табл. 1).
К препарата...
