Фарматека №3 / 2023
Проблемы трансплантации поджелудочной железы и роль биоинженерных материалов в долгосрочной выживаемости и функционировании островковых клеток
Самарский государственный медицинский университет, Самара, Россия
Замена β-клеток с помощью трансплантации донорской поджелудочной железы (ПЖ) или клеточной терапии может быть решением ряда проблем, связанных с лечением пациентов с сахарным диабетом 1 типа. В статье обсуждаются проблемы трансплантации ПЖ и островковых клеток, роль внеклеточного матрикса в поддержании функциональной активности и выживании β-клеток островков ПЖ. Представлены данные о возможных источниках инсулин-продуцирующих клеток и эволюции методов трансплантации. В статье обсуждаются особенности биоматериалов для биоинженерных каркасов, направленных на защиту трансплантата от иммунных реакций реципиента, облегчение обмена жизненно важными молекулами, улучшение жизнеспособности и метаболической активности островковых клеток. Проведен анализ преимуществ и недостатков инкапсулирующих устройств различного размера, возможных решений вопроса васкуляризации трансплантата, а также перспектив применения 3D-биопечати ПЖ.
Введение
Сахарный диабет (СД) и его осложнения остаются ведущей причиной инвалидизации и смертности среди социально значимых заболеваний. Согласно последним данным, число пациентов с СД превысило 463 млн, наблюдается прогрессирующий рост заболеваемости. По прогнозам Международной диабетической федерации, в 2030 г. распространенность СД будет составлять 578 млн человек, к 2045 г. – 700 млн [1]. Необходимость непрерывной заместительной терапии инсулином вследствие абсолютного его дефицита, высокий риск кетоацидоза и гипогликемии, как правило, более молодой возраст пациентов с СД1 требуют поиска новых подходов к терапии заболевания, направленных на улучшение компенсации заболевания, качества жизни пациента и профилактику осложнений [2].
Традиционным терапевтическим подходом к лечению СД1 является экзогенная заместительная терапия инсулином, требующая непрерывных подкожных инъекций. Хотя инъекция инсулина эффективно контролирует уровень глюкозы в крови, она не может повторить физиологическую секрецию инсулина поджелудочной железой (ПЖ), соответственно, не исключает риска развития сосудистых осложнений СД [3], а также повышает риск гипогликемий при стремлении достичь оптимальных показателей гликемического контроля.
Лучшей компенсации позволяет достичь терапия с помощью непрерывного введения инсулина посредством инсулиновой помпы, и в настоящее время существуют различные модели помп с довольно обширными техническими характеристиками. Наряду с помпами появилась возможность осуществлять самоконтроль с помощью систем непрерывного мониторирования глюкозы, в т.ч. флеш-мониторирования. Результаты такого мониторинга показали, что в качестве целей гликемического контроля кроме стандартизированных показателей гликемии натощак, после еды и гликированного гемоглобина важно оценивать и время в диапазонах глюкозы (время в целевом диапазоне, время выше и ниже целевого диапазона).
И в этом плане непрерывная помповая инсулинотерапия имеет преимущества перед инъекциями инсулина. Однако, несмотря на это, пациентам все равно приходится прилагать усилия для коррекции питания, менять места введения катетера для помпы; остается необходимостью и осуществление частого самоконтроля гликемии.
Эти «недостатки» привели к активному поиску альтернативных методов лечения СД1, направленных на поиск возможности замещения утраченной функции инсулярного аппарата, нормализации регуляции углеводного обмена, на полный отказ от экзогенного введения инсулина. Возможным решением этих проблем является замена β-клеток с помощью трансплантации донорской ПЖ или клеточной терапии.
Проблемы трансплантации донорской ПЖ и изолированных островков ПЖ, роль внеклеточного матрикса
Хотя результаты зарегистрированной выживаемости донорского трансплантата и независимости от инсулина достигают 70% после 5 лет лечения [4], трансплантация ПЖ остается связанной со значительной заболеваемостью и смертностью [5]. Минимально инвазивной альтернативой является трансплантация изолированных островков ПЖ. Несмотря на разработанный в начале 2000-х гг. т.н. эдмонтонский протокол [6] и огромный шаг вперед в улучшении функции островков после трансплантации, включая совершенствование протоколов изоляции и разработку схем иммуносупрессии без стероидов [5, 7], процесс выделения и трансплантации по-прежнему вызывает утрату части островков, что приводит к снижению функции трансплантата через 5 лет ниже 50% [8].
Это связано с тем, что островковая ткань не только представлена инсулин-продуцирующими клетками (ИПК), но и является клеточной совокупностью (мини-органом) с собственной иннервацией [9] и сложными межклеточными коммуникациями [10]. Межклеточные контакты имеют решающее значение для высвобождения гормонов. Помимо ауто-, пара- и эндокринных связей островковые клетки взаимодействуют через межклеточные соединения с использованием молекул клеточной адгезии (кадгеринов), щелевых соединений и рецепторов. Молекулы клеточной адгезии играют важную роль в развитии архитектуры и функции островков. Щелевые соединения между ß-клетками позволяют делиться мелкими метаболитами и цитоплазматическими ионами, такими как кальций, необходимый для синхронизированного высвобождения инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой [11, 12].
В дополнение к межклеточным контактам соединения островковых клеток с окружающей средой также имеют большое значение. Островки хорошо васкуляризированы, плотность сосудистой сети в несколько раз больше, чем в экзокринной части. В совокупности сосудистая сеть образует т.н. инсулоацинарную портальную систему – основу функционального взаимодействия экзокринной и эндокринной частей поджелудочной железы [13]. Эндокринные клетки находятся в тесном контакте с этой фенестрированной капиллярной сетью, позволяющей оптимально контролировать уровень гликемии. Клетки островков взаимодействуют с эндотелиальными клетками, секретируя эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF-A), способствуют развитию хорошо функционирующей капиллярной сети [14], в свою очередь эндотелиальн...
