Профилактика желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих пероральные антикоагулянты: кому? когда? как?

Аннотация. В статье обсуждаются возможности защиты слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и профилактики желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), получающих пероральные антикоагулянты. В декабре 2021 г. был опубликован первый в нашей стране «Консенсус экспертов по снижению риска желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получающих оральные антикоагулянты», в котором сформулированы критерии высокого риска ЖКК, обоснована необходимость защиты слизистой оболочки ЖКТ на фоне приема антикоагулянтов, предложен алгоритм оценки риска ЖКК и выбора гастроэнтеропротективной терапии. В качестве средств профилактики ЖКК эксперты рекомендуют ингибиторы протонной помпы и ребамипид. На основании этого документа в статье рассматриваются возможности защиты ЖКТ на конкретных клинических примерах: 1) у пациента с постоянной формой ФП, язвенной болезнью и ЖКК в анамнезе; 2) у пациента с пароксизмальной формой ФП, перенесшего острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST и первичное чрескожное коронарное вмешательство и получающего двойную антитромботическую терапию в течение 12 мес; 3) у пациентки с постоянной формой ФП и остеоартритом, по поводу которого она регулярно принимает НПВП.

ВВЕДЕНИЕ

Фибрилляция предсердий (ФП) – распространенное нарушение сердечного ритма, которое ассоциируется с повышением риска тромбоэмболических осложнений, и в первую очередь кардиоэмболического инсульта. Пероральные антикоагулянты являются эффективными средствами профилактики инсульта, но их применение может быть сопряжено с развитием геморрагических осложнений, в том числе желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК), которые в ряде случаев могут стать причиной летального исхода. ЖКК опасны еще и тем, что могут развиваться бессимптомно, на фоне кажущегося благополучия, а при наличии клинических проявлений часто имеют неспецифические симптомы (например, диспепсические расстройства), затрудняющие диагностический поиск.

Применение так называемых новых (или не-антагонистов витамина К) оральных антикоагулянтов (НОАК), к которым относят дабигатрана этексилат, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, в целом ассоциируется с повышением риска большого ЖКК на 25–45% по сравнению с терапией антагонистом витамина К варфарином [1–2]. Вместе с тем величина этого риска неодинакова у разных НОАК. Как показали результаты рандомизированных контролируемых исследований, по сравнению с варфарином риск большого ЖКК у пациентов с ФП, получавших дабигатрана этексилат 150 мг 2 раза/сут, был выше на 48% (отношение рисков (ОР) 1,48; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,19–1,86; р <0,001) [3], ривароксабан – на 61% (ОР 1,61; 95% ДИ: 1,30–1,99; р <0,001) [4], эдоксабан 60 мг (1 раз/сут) – на 23% (ОР 1,23; 95% ДИ: 1,02–1,50; р=0,03) [5]. В то же время при использовании апиксабана (ОР 0,89; 95% ДИ 0,70–1,15; р=0,37) [6] и дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 раза/сут (ОР 1,10; 95% ДИ: 0,86–1,41; р=0,43) [3] повышения риска ЖКК отмечено не было, а при лечении эдоксабаном в дозе 30 мг 1 раз/сут риск ЖКК был на 33% ниже (ОР 0,67; 95% ДИ: 0,53–0,83; р <0,001) относительно варфарина [5].

Апиксабан проявил себя как один из наиболее безопасных в плане риска ЖКК антикоагулянт и в крупных исследованиях реальной клинической практики. Так, в ретроспективном когортном исследовании (субанализ исследования ARISTOPHANES) [7], в которое включили 381 054 пациента с ФП и высоким риском ЖКК (из них 23,4% принимали апиксабан, 7,4% – дабигатрана этексилат, 31,1% – ривароксабан и 38,1% – варфарин), терапия апиксабаном ассоциировалась со снижением риска большого ЖКК на 41% (ОР 0,59; 95% ДИ: 0,54–0,64; р <0,001) по сравнению с варфарином, на 36% (ОР 0,64; 95% ДИ: 0,50–0,81; р <0,001) – в сопоставлении с дабигатрана этексилатом и на 53% (ОР 0,47; 95% ДИ: 0,43–0,51; р <0,001) – относительно ривароксабана.

Развитию ЖКК практически всегда предшествует повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Обычно оно становится осложнением уже существующего заболевания ЖКТ (например, язвенной болезни) или лекарственно-индуцированной гастро- и/или энтеропатии. Считается, что пероральные антикоагулянты не обладают самостоятельным повреждающим действием на слизистую оболочку ЖКТ, в отличие от той же ацетилсалициловой кислоты (АСК), известной своим ульцерогенным эффектом. Патогенез ЖКК, связанных с приемом пероральных антикоагулянтов, включает 3 механизма [8]: 1) системное или локальное (топическое) антикоагулянтное действие, обусловленное неполной абсорбцией препарата в ЖКТ; 2) наличие винной кислоты в составе капсулы отдельных прямых ингибиторов тромбина; 3) нарушение репарации слизистой оболочки кишечника.

В соответствии с концепцией, предложенной Shay H. и Sun D.C. более 60 лет назад и впоследствии названной «Весы Шея», пероральные антикоагулянты, наряду с другими лекарственными средствами (нестероидными противовоспалительными препаратами, антиагрегантами, глюкокортикоидами и т.д.), рассматриваются как экзогенные внутрипросветные факторы агрессии для слизистой ЖКТ, а дисбаланс между факторами агрессии и защиты приводит к возникновению заболеваний ЖКТ. Впоследствии было установлено, что итогом негативного воздействия факторов агрессии на слизистую ЖКТ может быть не только ее повреждение с образованием эрозий и язв, но и повышение проницаемости из-за нарушения межклеточных взаимодействий (разрушения плотных межклеточных контактов), в результате чего развивается бактериальная транслокация (проникновение бактерий и токсинов из просвета кишечника в кровоток), способная инициировать воспалительный процесс при различных заболеваниях. Такое состояние получило название «синдром повышенной эпителиальной проницаемости» (СПЭП) и в настоящее время рассматривается как один из базовых механизмов развития патологии человека. Проблема СПЭП была подробно рассмотрена в опубликованном в 2021 г. первом в нашей стране мультидисциплинарном национальном консенсусе «Синдром повышенной эпителиальной проницаемости в клинической практике» [9]. За несколько десятилетий, прошедших с момента постулирования концепции «Весы Шея», знания и представления об агрессивных и защитных механизмах значительно обогатились и расширились, но сама концепция при этом не перестала быть актуальной. По мнению экспертов [9], парадигма СПЭП может рассматриваться в качестве теории, развивающей концепцию «Весы Шея».

Поскольку антикоагулянты при ФП назначаются на длительный срок, проблема обеспечения безопасности лечения становится очень актуальной ...

0,001)>0,001)>0,001)>0,001)>0,001)>

Н.М. Воробьева, И.П. Малая, Е.Р. Алимова, О.Н. Ткачева