Прогностические критерии рецидива лейомиомы матки после реконструктивно – пластических операций

01.05.2013
1094

1ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России, кафедра репродуктивной медицины и хирургии ФПДО; 2ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Цель исследования. Изучение клинико-морфологических факторов, позволяющих прогнозировать рецидив лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста после реконструктивно-пластических операций.
Материал и методы. Обследовано 60 женщин репродуктивного возраста, 30 из которых перенесли миомэктомию впервые, 30 – по поводу рецидива миомы матки. Проведено клинико-лабораторное обследование, морфологическое исследование, изучение иммуногистохимических маркеров пролиферации (Ki-67), неоангиогенеза (VEGF), инвазии (MMP2, TIMP1).
Результаты. Выявлены морфологические и иммуногистохимические особенности рецидивных лейомиом матки и предполагаемые источники рецидивирования опухоли в виде микроскопических миом, периваскулярных зон роста, рубцов после миомэктомии.
Заключение. Высокий уровень TIMP-1 в лейомиоме препятствует ее росту и увеличивает время до возникновения рецидива лейомиомы.

Несмотря на широкие возможности современных хирургических методов лечения миомы матки, процент рецидива после реконструктивно-пластических операций остается высоким. Частота рецидива заболевания по данным отдельных авторов колеблется от 10 до 70% [1, 2], а частота повторных операций по поводу рецидива миомы матки – от 14 до 37% [1–8]. Попытки рассмотреть закономерности появления рецидива опухоли матки после миомэктомии позволяют подойти ближе к раскрытию патогенеза миомы матки и выявить прогностические факторы рецидивирoвания опухоли.

Рядом исследователей отмечено, что рецидив миомы матки и необходимость повторного хирургического вмешательства чаще возникают через 3 года после проведения миoмэктoмии [3, 6, 9–11]. Особый интерес представляет обсуждение возможной связи рецидива опухоли с рубцом после миомэктомии или кесарева сечения. В онкологии существует концепция о развитии опухоли в рубце. Так, имеются описания возникновения рака легкого в рубце, рака молочной железы в звездчатом рубце, рака щитовидной железы в рубце, аденомы и рака почек на фоне нефросклероза [3, 12].

Недостаточно изученные вопросы этиологии и патогенеза не дают возможность разработать надежные методы профилактики и раннего выявления рецидивов миомы матки.

Исследование вероятности рецидива миомы тела матки невозможно без изучения ключевых патологических процессов: пролиферативной активности, неоангиогенеза, инвазии, а также прогестероновых рецепторов (PR).

Целью настоящего исследования стало изучение клинико-морфологических факторов, позволяющих прогнозировать рецидив лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста после реконструктивно-пластических операций.

Материали методы исследования

Исследование выполнено на операционном материале, полученном после миомэктомии. Первую группу составили 30 женщин с наличием рецидива миомы матки после ранее выполненной миомэктомии. Вторую группу составили 30 женщин репродуктивного возраста (20–45 лет) с впервые выполненной миомэктомией (контрольная группа). Женщины обследованы с применением общеклинических методов (сбор анамнестических данных, жалоб и данных влагалищного осмотра), ретроспективного анализа данных историй болезни, лабораторных методов обследования, ультразвукового мониторинга с определением локализации, размеров миоматозных узлов. Проводилось морфологическое исследование операционного материала. Изучали макропрепараты, а также серийные парафиновые срезы толщиной 5 мкм с окраской гематоксилином и эозином. Иммуногистохимические реакции ставились на серийных парафиновых срезах толщиной 4 мкм на стеклах с адгезивным силанизированным покрытием и восстановлением антигенности тканей в ретривере. Изучали иммуногистохимические маркеры пролиферации (Ki-67), неоангиогенеза (сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF)), инвазии (матриксные металлопротеиназы (MMP2), тканевые ингибиторы металлопротеиназ (TIMP1)). В качестве первичных антител применялись моноклональные и поликлональные антитела к Ki-67, PR (DAKO, Дания), MMP-2 (LAB VISION, США), TIMP-1 (LAB VISION, США), VEGF (1:200; LAB VISION, США). В качестве вторичных антител использовали смесь противомышиных и противокроличьих антител со стрептовидин-биотиновым комплексом (SBK KIT DAKO, Дания). Ставились положительные и отрицательные контроли. Результаты оценивали количественным и полуколичественным методами в баллах по числу позитивно окрашенных клеток. Оценку интенсивности MMP-2 и VEGF проводили по 6-балльной системе: 2 балла – до 20% окрашенных клеток, 4 балла – от 20 до 40% окрашенных клеток, 6 баллов – более 40% окрашенных клеток. Оценку экспрессию Ki-67 осу- ществляли путем подсчета процента окрашенных ядер на 3000 клеток [12].

При статистической обработке был использован непараметрический метод Манна–Уитни. При оценке достоверности выявленных различий между средними значениями выборок и достоверности выявленной корреляции рассчитывали вероятность ошибки р. Критический уровень значимости различий между группами был принят равным р=0,05. Во всех случаях использовали двусторонние статистические критерии.

Результаты исследования и обсуждение

Средний возраст больных первой группы составил 39,7±8, второй группы – 30,3±5 лет. Показаниями к операции в 1-й группе женщин с наличием рецидива миомы матки после ранее выполненной миомэктомии были: менометрорpагии – в 14 (46,6%) случаях, болевой синдром – в 19 (63,3%) случаях, нарушение функции соседних органов – в 5 (16,6%) случаях, большие размеры опухоли – в 3 (10%) случаях, отмеченный рост опухоли – в 15 (50%) и бесплодие – в 3 (10%) случаях.

Во 2-й, контрольной группе показаниями к операции были: болевой синдром – у 21 (70%) больной, менометроррагии – у 18 (60%), нарушение функции соседних органов – у 10 (33,3%), боль- шие размеры опухоли – у 5 (16,6%), отмеченный рост опухоли – у (20%) и бесплодие – у 13 (43,3%) женщин.

Обращал на себя внимание высокий процент отмеченного роста опухоли в 1-й группе (р<0,05) по сравнению со 2-й.

Средняя величина матки составила 17,96±3,11 см в 1-й группе и 19,70±2,90 см во 2-й (р>0,05), однако достоверного различия не было.

Величина миоматозных узлов, по данным ультразвукового исследования, в среднем составила: в 1-й группе 12,98±1,82 см, во 2-й – 15,21±2,49 см. Достоверного различия в этих группах не отмечено (р>0,05).

Среднее количество удаленных миоматозных узлов было достоверно (р<0,05) выше во 2-й группе и составило 4,55±2,1, в то время как в 1-й – 1,5±1,2.

Время возникновения рецидива у пациенток 1-й группы составило в среднем 4,8±2,6 года (от 0,6 до 11 лет) и достоверно коррелировало с количеством и размерами ранее удаленных узлов (р<0,05).

В результате проведенного морфологического исследования были выявлены морфологические и иммуногистохимические особенности рецидивных лейомиом матки (рис. 1). Среди рецидивных миом преобладали митотически активные и клеточные миомы, которые диагностированы у 8 пациенток (70%). В то же время в контрольной группе преобладали простые лейомиомы – 20 (66,6%) и лишь у 7 (23,3%) женщин выявлены клеточные, а у 3 женщин (10%) – митотическиактивные. Основным иммуногистохимическим признаком митотически активной лейомиомы являлось наличие митозов и пролиферирующих клеток по маркерам пролиферации Ki-67 (рис. 1а см. на вклейке). Рецидивные лейомиомы обла- дали более высокой экспрессией Ki-67, VEGF и MMP-2. Наиболее высокие показатели TIMP-1 отмечались в рецидивных лейомиомах в рубце.

Корреляционный анализ между экспрессией TIMP-1 - в окружающем миометрии и временем возникновения рецидива

Результаты проведенного морфологического и иммуногистохимического исследования позволили также установить возможные источники роста рецидивной лейомиомы. Так, у 20 из 30 больных (66,6%) в миометрии вокруг рецидивной лейомиомы обнаруживались множественные периваскулярные скопления веретенообразных клеток с индексом пролиферативной активности до 20% (рис. 1б см. на вклейке). Известно, что такие структуры названы зонами роста и, вероятно, могут быть источником развития лейомиом. В контрольной группе периваскулярные муфты в сохранном миометрии обнаруживались у 10 из 30 (33%) больных. Кроме того, у 5 пациенток в сохранном миометрии выявились лейомиомы микроскопических и небольших размеров, не диагностированные ранее (рис. 1в см. на вклейке), которые также могут увеличиваться в размерах, что в дальнейшем может трактоваться клиницистами как рецидив. Следует отметить, что и в контрольной группе недиагностированные лейомиомы в сохранном миометрии были найдены в 2 случаях.

Третьим источником рецидивной лейомиомы могли стать гладкомышечные клетки, которые обладали высокой пролиферативной активностью до 10–15% по Ki-67, замурованные в рубец после предыдущей миомэктомии (рис. 1г см. на вклейке).

Рубцовая ткань представлена грубыми коллагеновыми волокнами, полями гиалиноза и единичными мелкими сосудами (отложения гемосидерина), с формированием гладкомышечных муфт вокруг отдельных артериол. Отдельные сосуды, замурованные в рубце, имели утолщенные стенки за счет гиперплазии гладкомышечных клеток. Данные литературы [3, 7, 12, 13] также свидетельствуют о возможности возникновения «лейомиомы в рубце».

При проведении корреляционного анализа между клиническими и иммуногистохимически- ми показателями установлена достоверная корреляция (р=0,005) между экспрессией TIMP-1 в окружающем миометрии и временем до возникновения рецидива (рис. 2).

Это, вероятно, может объясняться тем, что чем выше TIMP, тем больше время возникновения до рецидива. TIMP-1, c одной стороны, усиливает склерозирование сосудов, что уменьшает рост миомы, а с другой – ингибирует MMP2 (которая участвует в ремоделировании тканей и ангиогенезе). Также корреляционный анализ показал, что коэкспрессия Ki-67 и VEGF достоверно коррелировали между собой не только в самой лейомиоме (р=0,012), но и в окружающем миометрии (р=0,016). Также показатели пролиферативной активности леоймиомы PR и VEGF достоверно коррелировали с VEGF в окружающем миометрии (р=0,030). Поэтому можно считать возможным использованием маркера неоангиогенеза – VEGF в удаленной ткани как прогностического фактора рецидивирования лейомиомы после миомэктомии.

Заключение

На основании результатов проведенного исследования, сопоставленных с данными литературы, можно предположить, что рецидив лейомиомы матки может быть связан с развитием опухоли из «зон роста» вокруг сосудов в сохранном миометрии – из так называемых «зачатков» лейомиомы в виде периваскулярных скоплений гладкомышечных клеток, старых рубцов после миомэктомий, а также лейомиом микроскопических размеров, не диагностированных во время предыдущей операции. Рецидивные лейомиомы обладают более высокой пролиферативной активностью и по гистологическому строению среди них преобладают митотически активные и клеточные по сравнению с впервые выявленными миомами контрольной группы. Патогенетическими факторами рецидивирования лейомиомы являются: наличие зон роста в окружающем миометрии и рубцах, мелких лейомиом, а также высокие показатели Ki-67 и VEGF как в самой лейомиоме, так и окружающем миометрии. Высокий уровень TIMP-1 в лейомио- ме препятствует ее росту и увеличивает время до возникновения рецидива лейомиомы.

Список литературы

1. Адамян Л.В. Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. М.; 2008: 527–634.
2. Parazzini F., Chiaffarino F. The epidemiology of uterine leiomyomata. In: Brosens I., ed. Uterine leiomyomata pathogenesis and management. London; New York: Taylor and Francis; 2006: 3–9.
3. Коган Е.А., Ганзен Т.Н., Серов В.В. Склероз и канцерогенез. Архив патологии. 1992; 54(8): 5–11.
4. Ванке Н.С. Оценка эффективности эндохирургических органосберегающих операций у больных с миомой матки: Дис. … канд. мед. наук. М.; 2008: 3–20.
5. Демина Л.M. Лапароскопическая консервативная миомэктомия. Отдаленные результаты: Дис. … канд. мед. наук. М.; 2001: 8–14.
6. Foucher F., Levêque J, Le Bouar G, Grall J. Uterine rupture during pregnancy following myomectomy via coelioscopy. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2000; 92(2): 279–81.
7. Parker W.H. Laparoscopic myomectomy and abdominal myomectomy. Clin. Obstet. Gynecol. 2006; 49(4): 789–97.
8. Li M.H., Leng J.H., Shi J.H., Jia S.Z., Lang J.H. Comparison of postoperative residue, recurrence and pregnancy outcome between laparoscopic and transabdominal myomectomy. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2011; 46(9): 669–73.
9. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки (проблемы патогенеза и патогенетической терапии). СПб.: ЭЛБИ-СПБ; 2000. 235с.
10. Вихляева Е.М. Медико-генетические детерминанты в развитии миомы матки. В кн.: Современные аспекты патогенеза, клиники, диагностики и лечения больных с миомой матки. М.; 2004.
11. Yoo E.H., Lee P.I., Huh C.Y., Kim D.H., Lee B.S., Lee J.K., Kim D. Predictors of leiomyoma recurrence after laparoscopic myomectomy.
J. Minim. Invasive Gynecol. 2007; 14(6): 690–7.
12. Коган Е.А., Унанян А.Л., Демура Т.А., Гречухина О. М., Сидорова И.С., Киселев В.И. Клинико-морфологические параллели и молекулярные аспекты морфогенеза аденомиоза. Архив патологии. 2008; 70(5): 8–12.
13. Hanafi M. Predictors of leiomyoma recurrence after myomectomy. Obstet. Gynecol. 2005; 105(4): 877–81.

Об авторах / Для корреспонденции

Караваев Юрий Евгеньевич, аспирант кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России
Адрес: 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Телефон: 8(917) 555-52-65. E-mail: byraya@mail.ru
Аскольская Светлана Ивановна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, отделения общей хирургии отдела оперативной гинекологии и общей хирургии ФГБУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Тел. 8 (495) 545-89-91. E-mail: s_askolskaya@oparina4.ru
Коган Евгения Александровна, доктор медицинских наук, профессор, руководитель 1-го патологоанатомического отделения ФГБУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-24-44. E-mail: e_kogan@oparina4.ru
Арсланян Карина Нориковна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России
Адрес: 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Телефон: 8 (499) 153-12-73. E-mail:karslanyan@mail.ru
Бурыкина Полина Николаевна, аспирант отделения общей хирургии, отдела оперативной гинекологии и общей хирургии ФГБУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: p_burykina@oparina4.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь