Прокальцитонин и среднерегиональный предсердный натрийуретический пептид как биомаркеры субклинического цереброваскулярного повреждения. Исследование Northern Manhattan Study

Предпосылки и цель исследования. Хронические инфекции и сердечная дисфункция являются факторами риска развития инсульта. Мы предположили, что кровяные биомаркеры инфекции (прокальцитонин) и кардиальной дисфункции (среднерегиональный предсердный натрийуретический пептид [MRproANP]), в отношении которых ранее была описана ассоциация с инсультом по причине болезни мелких сосудов и кардиоэмболическим инсультом, также ассоциированы с наличием субклинического цереброваскулярного поражения, включая бессимптомные церебральные инфаркты, и с объемом гиперинтенсивных очагов в белом веществе. Методы. Исследование NOMAS (Northern Manhattan Study) было разработано с целью изучения факторов риска развития сосудистых заболеваний в многонациональной выборке. Членам подвыборки участников исследования была выполнена магнитно-резонансная томография головного мозга и отобраны образцы крови для определения содержания биомаркеров (n=1178). С целью расчета отношений шансов и 95% доверительных интервалов (95% ДИ) для ассоциаций уровней этих биомаркеров с наличием бессимптомных церебральных инфарктов после внесения поправок на демографические, поведенческие и медицинские факторы риска использовали модели логистической регрессии. Линейную регрессию использовали для оценки ассоциаций с логарифмически преобразованным объемом гиперинтенсивных очагов в белом веществе. Результаты. Средний возраст участников составил 70±9 лет; 60% составляли женщины, 66% – латиноамериканцы, 17% – черные и 15% – белые. После внесения поправок на факторы риска у лиц с содержанием прокальцитонина (ПКТ) или MR-proANP в верхнем квартиле по сравнению с нижним вероятность обнаружения бессимптомных инфарктов головного мозга была выше (скорректированное отношение шансов [ОШ] для ПКТ 2,2; 95% ДИ от 1,3 до 3,7, для MR-proANP ОШ=3,3; 95% ДИ от 1,7 до 6,3) и объем гиперинтенсивных очагов в белом веществе (ГБВ) головного мозга также был более значительным (скорректированное среднее изменение логарифмически преобразованного объема ГБВ для ПКТ 0,29; 95% ДИ от 0,13 до 0,44; для MR-proANP – 0,18; 95% ДИ от 0,004 до 0,36). Выводы. Более высокое содержание ПКТ, маркера инфекции, и MR-proANP, маркера кардиальной дисфункции, независимо ассоциированы с наличием субклинического цереброваскулярного поражения. Если в дальнейших исследованиях продемонстрируют их инкрементальное значение для стратификации риска, результаты профилактических исследований на основе изучения содержания биомаркеров приведут к разработке новых подходов к профилактике цереброваскулярных заболеваний.

Ранее была установлена ассоциация субклинически протекающего цереброваскулярного заболевания (СКЦВБ), к проявлениям которого относятся бессимптомные церебральные инфаркты (БСЦИ) или гиперинтенсивные очаги в белом веществе (ГБВ) головного мозга, визуализируемые при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ), с ишемическим инсультом [1], когнитивной дисфункцией ­и деменцией [2, 3].

В настоящее время существует мало данных о биомаркерах крови и их ассоциации с СКЦВБ, но такие знания могут помочь определить новые превентивные и терапевтические цели при инсульте, когнитивной дисфункции и деменции одновременно. По этой причине определение содержания биомаркеров в крови, которые могут указывать на наличие субклинических патологических процессов, может быть важным дополнением к традиционной оценке рисков.

Даже после внесения поправок на потенциальные вмешивающиеся факторы была установлена ассоциация наличия хронических инфекций с риском развития инсульта и когнитивных нарушений [4, 5]. Концентрация прокальцитонина (ПКТ) в сыворотке крови коррелирует со степенью и тяжестью микробной инвазии [6]. По результатам недавно проведенного субисследования, в рамках исследования NOMAS (Northern Manhattan Study), содержание ПКТ было специфически ассоциировано с развитием инсульта ­по причине болезни мелких сосудов (БМС) [7].

Повышение содержания натрийуретических пептидов отражает тяжесть кардиальной дисфункции [8]. Появляется все больше доказательств, подтверждающих потенциальную роль повышения содержания натрий­уретических пептидов в качестве факторов риска развития когнитивных нарушений [9]. Было показано, что среднерегиональный предсердный натрийуретический пептид (MR-proANP) специфически ассоциирован именно с кардиоэмболическим вариантом инсульта [7, 10].­

И хронические инфекции, и сердечная дисфункция могут быть факторами риска развития не только явного ишемического инсульта, но и СКЦВБ. Таким образом, мы предположили, что ПКТ как суррогатный маркер бактериальных инфекций и MR-proANP как маркер кардиальной дисфункции, в отношении которых ранее была описана ассоциация с инсультом по причине БМС и кардиоэмболическим вариантом инсульта [7] соответственно, также могут быть ассоциированы ­с МРТ признаками СКЦВБ в этнически гетерогенной выборке исследования NOMAS.

МЕТОДЫ

Выборка исследования

Исследование NOMAS – популяционное когортное исследование с участием 3298 лиц, у которых при зачис­лении в исследование не было инсульта, отобранных с помощью набора случайного телефонного номера ­с использованием двухкадровой выборки для идентификации телефонных номеров. Исследование NOMAS было разработано для изучения воздействия медицинских, социально-экономических и других факторов риска на распространенность сосудистых заболеваний в многонациональной выборке лиц без инсульта. Методы отбора­ участников, обследования и последующего наблюдения были подробно изложены ранее [11]. На участие в исследовании имели право лица: 1) без инсульта в анамнезе,­ 2) в возрасте >40 лет и 3) проживающие в Северном Манхэттене в доме с телефоном. Всем участникам­ провели тщательное исходное обследование. Стандар­тизированные вопросы о наличии или отсутствии сосудистых факторов риска были заимствованы из системы мониторинга поведенческих факторов риска Центров по контролю и профилактике заболеваний (Centers ­for Disease Control and Prevention Behavioral Risk Factor Surveillance System), как это было определено заранее [12]. Изменения в состоянии здоровья или жизненном статусе определяли путем ежегодного опроса по телефону и клинического обследования. Комитеты по биомедицинской этике Медицинского центра Колумбийского университета­ и Университета Майами одобрили проведение исследования. Все участники предоставили информированное согласие на участие в исследовании.

Выборка МРТ

Участники, включенные в этот анализ, были частью выборки исследования NOMAS, и им выполнили МРТ головного мозга, используя следующие критерии отбора: 1) возраст ≥50 лет, 2) отсутствие противопоказаний к МРТ и 3) желание подписать информированное согласие. Для максимального зачисления в выборку МРТ дополнительно отобрали 199 участников, проживающих совместно с участниками исследования NOMAS (n=1091), и в общей сложности получилось 1290 участников. Из этих 199 лиц, проживающих совместно с участниками исследования NOMAS, 29 (15%) были кровными родственниками. Визуализацию выполнили на МР-сканере 1,5 Tл (Philips Medical Systems, Best, Нидерланды). Образцы замороженной сыворотки, отобранные на момент проведения МРТ, были доступны для 1178 лиц из этой подвыборки.

МРТ исследование

Подробное описание процесса обработки МР-изображений в исследовании NOMAS было опубликовано ранее [13, 14]. Наличие или отсутствие БСЦИ определяли по размеру, локализации и визуализационным характеристикам очагов поражений [15].

Поражения имели размер ≥3 мм, имели сигнал СМЖ на субтракционных изображениях при формировании срезов вд...

М. Катан, И. Мун, А. фон Екардстеин, К. Спанаус, Дж. ДеРоза, Дж. Гуттиерес, К. ДеКарли, К. Райт, Р. Сакко, М. Елкинд