Пролонгированный режим низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов в комплексном консервативном лечении больных миомой матки и типичными гиперплазиями эндометрия

01.09.2013
1196

Московский государственный медико-стоматологический институт им. А.И. Евдокимова

В статье представлены общие патогенетические механизмы развития и рецидивов миомы матки и гиперплазии эндометрия, что обосновывает необходимость использования консервативной противорецидивной терапии после окончания базовой послеоперационной терапии при этих заболеваниях у женщин репродуктивного возраста. Главным протекторным механизмом комбинированных оральных контрацептивов (КОК) является подавление ежемесячных циклических процессов в эндометрии и миометрии, что позволяет использовать их для профилактики рецидивов при миоме матки и типичной гиперплазии эндометрия. Показаны преимущества КОК III поколения, содержащих в качестве прогестагена гестоден, по сравнению с производными левоноргестрела, а также целесообразность пролонгированного режима приема КОК.

Современная гормональная контрацепция – это один из залогов здорового образа жизни женщины, позволяющий предотвратить наступление нежеланных и внематочных беременностей, снизить риск ряда серьезных гинекологических заболеваний.

Миома матки является доброкачественным пролифератом, который может выявляться при бимануальном исследовании у каждой четвертой женщины старшего репродуктивного возраста. Если дополнительно учесть все не пальпируемые узлы, то распространенность этого заболевания окажется гораздо выше. При проведении поперечных секционных срезов матки при аутопсиях после несчастных случаев с использованием гистотопограмм миома матки на различных стадиях развития выявляется в 72% препаратов [1]. В последние годы также отмечается тенденция к омоложению заболевания.

Диффузные гиперпластические процессы эндометрия относятся к одной из основных форм пролиферативных заболеваний эндометрия и считаются наиболее распространенной патологией слизистой полости матки. Это гетерогенная группа патологических процессов, включающих доброкачественную эстроген-зависимую пролиферацию желез или разрастания генетически измененной ткани.

Несмотря на значительный прогресс в исследовании миомы матки, приходится констатировать, что хирургический метод лечения у большей части этого контингента больных остается ведущим, при этом в большинстве случаев производится гистерэктомия. В последнее время появляется все больше и больше публикаций, подчеркивающих соматические, нейроэндокринные и психические последствия гистерэктомии. Радикальная операция устраняет симптомы, связанные с миомой матки, но не решает репродуктивные проблемы, а наоборот делает женщину необратимо бесплодной, с развивающимся постгистерэктомическим синдромом. Это же касается так называемых «рецидивирующих» гиперплазий эндометрия, свидетельствующих якобы о «повышении онкологической настороженности», хотя все определяет гистология полученного тотального соскоба эндометрия, а не склонность к повторному утолщению эндометрия на фоне не профилактируемых своевременно ановуляторных менструальных циклов преимущественно в соответствующие периоды жизни женщин. Патогенез гиперпластических процессов эндометрия, по-видимому, нельзя рассматривать как последовательное увеличение степени тяжести пролиферативных, структурных и клеточных изменений.

Внесение изменений в рассмотрение этиологии и патогенеза миомы матки и гиперпластических процессов эндометрия, а также отказ от существовавшей ранее завышенной установки на онкологическую настороженность позволили утверждать, что противорецидивная послеоперационная терапия может значительно уменьшить частоту и объем хирургического лечения. Это привело к появлению тенденции к комплексному консервативному ведению этого контингента гинекологических больных.

Цель консервативного лечения заключается в уменьшении тяжести клинических симптомов и/или размера узлов, предупреждению рецидивов после миомэктомий в отношении миомы матки и к профилактике рецидивов в отношении типичных гиперплазий эндометрия.

Исторический опыт показывает, что с периодичностью раз в 10–15 лет появляется новая волна в обсуждении и переоценке проблем консервативного лечения таких больных. Чаще всего она возникает либо в связи с появлением новых взглядов на этиологию и патогенез заболеваний, либо в связи с разработкой новых, а также усовершенствованием уже имеющихся средств лечения.

В настоящее время четко определилась возможность использования различных методов консервативно-медикаментозного лечения миомы матки. Базовыми препаратами, применяемыми в качестве терапии миомы матки, в настоящее время в основном являются: агонисты и антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, селективные блокаторы и модуляторы прогестероновых рецепторов [2]. Назначаемые в зависимости от возраста пациентки, они могут почти наполовину уменьшать размеры маленьких миом матки и купировать такие симптомы, как меноррагия и боли в области малого таза [3]. Кроме того, они угнетают маточный кровоток и повышают уровень гемоглобина и гематокрит [2]. Базовые препараты используются в качестве консервативной терапии миомы матки в течение не более 6 месяцев. Более длительное их применение нецелесообразно в связи с появлением побочных действий. Однако доказано, что у женщин в репродуктивном периоде через 3–12 месяцев после окончания курса терапии возобновляется увеличение размеров миомы матки. Возникает проблема – что делать для того чтобы стабилизировать достигнутый эффект, как исключить рост миомы матки и как проводить профилактику рецидивов после органосохраняющих операций?

Гормональная терапия гиперпластических процессов эндометрия – это, по сути, противорецидивное лечение после раздельного диагностического выскабливания, когда исключены признаки атипии. При таких состояниях наиболее эффективными являются прогестины продленного действия и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона. При этом возникает ситуация, аналогичная описанной выше при миоме матки. Что следует делать, если ановуляторные циклы возобновляются после окончания 6-месячной базовой терапии?

Мы считаем, что терапия базовыми препаратами является только одним из первых этапов лечения, за которым должен последовать следующий этап, включающий препараты, направленные на стабилизацию достигнутого эффекта и профилактику рецидива.

В литературе представлены сведения о влиянии оральных контрацептивов на снижение риска развития миомы матки и рака эндометрия, так как эта тема чрезвычайно актуальна с точки зрения общественного здоровья и профилактической медицины, а использование низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов (КОК) отслежено в США и Западной Европе уже с 1973 года. По данным Королевского колледжа врачей общей практики, относительный риск миомы матки у женщин, принимающих оральные контрацептивы, значительно ниже (ОР=0,4), чем у пациенток, никогда не использовавших этот метод контрацепции. Оксфордское исследование Ассоциации планирования семьи показало, что у женщин, использующих оральные контрацептивы, риск развития миомы матки ниже, а с увеличением продолжительности приема контрацептивов риск еще больше снижается. С другой стороны, на фоне использования КОК отмечается снижение частоты развития рака эндометрия при длительном применении (риск снижается на 20% в год после 2 лет приема). Исследование, проведенное центром по контролю за заболеваемостью и Национальным институтом здоровья США еще в конце XX века, показало снижение риска развития рака эндометрия на 50%, что связывалось с применением комбинированной гормональной контрацепции в течение минимум 12 месяцев. Защитный эффект сохраняется до 15 лет после прекращения применения КОК.

По нашим данным, прием оральных контрацептивов оказывает не только профилактическое действие. При наличии у женщины миомы матки КОК способны стабилизировать размеры миоматозных узлов. Однако стабилизирующий эффект КОК распространяется на миоматозные узлы размерами до 1,5 см в диаметре. Назначение КОК при больших размерах узлов приводит к неоднозначному эффекту: в ряде случаев размер узла стабилизируется, в других – продолжается рост миомы матки. По-видимому, это связано с тем, что в небольших миоматозных узлах еще не сформированы до конца основные автономные механизмы (локальная продукция эстрогенов, фиброз и др.), в связи с чем рост такого узла управляем воздействием КОК, безусловно, более «слабых» по сравнению с базовыми препаратами, использующимися при медикаментозном лечении миомы матки [1].

Эффективна и профилактика рецидивов гиперплазий эндометрия при отсутствии клеточной атипии по данным морфологического исследования у некурящих до 45 лет.

Безусловно, главным протекторным механизмом КОК является подавление овуляции и фолликулогенеза, то есть ежемесячных циклических процессов в эндометрии и миометрии [4]. Однако не только выключение циклических процессов обусловливает представленные эффекты оральных контрацептивов. Немаловажное значение имеет также вид прогестагена, входящего в состав применяющихся препаратов. Подавляющее число КОК с изученными неконтрацептивными лечебными эффектами в качестве эстрогенного компонента, обеспечивающего стабилизацию и имитирование цикла, содержат в своем составе этинилэстрадиол. Такое влияние последнего обусловлено не только его высокой биодоступностью, но и невозможностью из-за наличия этинильной группы трансформироваться в организме женщины в эстрадиол, эстрон, эстрон-сульфат и вновь в эстрадиол с его пролиферативными воздействиями на ткани-мишени.

Эффективность прогестагена в составе КОК определяется по следующим параметрам: способность блокировать овуляцию, связывать рецепторы прогестерона, вызывать гистологические изменения в тканях матки и задержку менструации. Прогестагены наряду с гестагенным влиянием обладают и другими биологическими эффектами. Особое место среди гестагенов, входящих в состав КОК, занимают прогестагены III поколения, среди которых имеются некоторые несущественные различия. Основное различие – это расположение отдельных восстановительных боковых цепочек основной молекулы стероида. Гестоден, входящий в состав микродозированного КОК линдинет, – это один из тщательно изученных прогестагенов III поколения. Этот прогестаген с высокой прогестагенной активностью при пероральном введении обладает также и высокой селективностью. Двойная связь в положении С15 у гестодена увеличивает его связывающую способность с рецепторами прогестерона по сравнению с рецепторами тестостерона. Поступая в кровь, а затем к органам и тканям женского организма, стероиды связываются с рецепторами к прогестерону, тестостерону, эстрогену, минералокортикоидам и др. и оказывают свое биологическое действие. Выраженность того или иного действия обусловлена различным сродством прогестагенов к рецепторам соответствующего стероида. Как гестоден, так и дезогестрел более селективны в отношении рецепторов прогестерона и обладают меньшим антиэстрогенным действием по сравнению с левоноргестрелом [5].

По сравнению с другими гестагенами (дезогестрел, норгестимат) гестоден наиболее активен. Он не метаболизируется при первичном прохождении через печень, обладает 100% биодоступностью и по своим эффектам наиболее близок к естественному прогестерону. Иными словами, весь принимаемый гестоден поступает в системный кровоток, что позволяет избежать как недостатка, так и превышения оптимальной дозировки и соответственно устранить зависимость действующей концентрации гестагена от скорости обменных процессов, которая определяется целым рядом факторов (особенностями питания, временем суток, психоэмоциональным состоянием и др.). Как и левоноргестрел, прогестагены III поколения входят в группу производных 19-нортестостерона, обладающих остаточной андрогеничностью. Гестоден обладает не только большей прогестагенной активностью, то есть способностью связываться с рецепторами прогестерона (следовательно, и подавлять овуляцию) по сравнению с левоноргестрелом, но и является существенно менее андрогеничным. Это подтверждается анализом изменений уровня фракции липопротеидов высокой плотности холестерина и соотношением липопротеидов высокой и низкой плотности в многочисленных исследованиях, посвященных КОК, содержащим гестоден.

Отношение между процентом связывания прогестагенов с прогестероновыми рецепторами и с рецепторами андрогенов называется индексом селективности. Некоторые исследования прогестероновых рецепторов in vitro как на человеке, так и на мышах показали, что связывание норэтинодрона и левоноргестрела (прогестагенов I и II поколений) на 80 и 40% ниже, чем гестодена. А связывание гестодена с андрогенными рецепторами ниже, чем у левоноргестрела (прогестагена II поколения).

Итак, гестоден обладает выраженным гестагенным действием, чуть меньшим антиэстрогенным действием, практически не оказывает андрогенного эффекта и не найден его эстрогенный эффект.

В последнее время в литературе появились публикации о положительном влиянии на течение различных гинекологических заболеваний (в частности миома матки, гиперпластические процессы эндометрия, эндометриоз) оральных контрацептивов с продленным циклом приема препаратов [5].

Целью обычной схемы приема КОК служит моделирование естественных циклов путем индукции периодических кровотечений, отмены которых можно избежать, пропуская интервалы отмены гормонов, продолжающиеся 7 дней. Поэтому применение схем с продленным циклом, предусматривающих прием КОК в течение 3 месяцев с последующим интервалом отмены гормонов продолжительностью 7 дней, позволяет уменьшить частоту менструальноподобных реакций и жалоб, связанных с менструальным циклом. Отсрочка кровотечения отмены может снизить или устранить клинические проявления, связанные с менструацией, например, гиперменорею и дисменорею, и оказывает благоприятное влияние на фоне рассматриваемых гинекологических заболеваний. Непрерывный прием КОК сопровождается более выраженной супрессией гипоталамо-гипофизарной системы (подавляет выработку гонадотропных гормонов), предотвращает циклические колебания уровня стероидов в сыворотке крови. Было предположено, что применение КОК может маскировать наличие миомы матки, уменьшая выраженность их клинических проявлений, например, меноррагии. При миоме матки лечение КОК не оказывает статистически значимого влияния на размер или объем полости матки, но снижает продолжительность менструальных кровотечений и повышает показатель гематокрита. Пролонгированный прием КОК может усиливать положительное влияние, наблюдаемое при обычных схемах лечения женщин, страдающих миомой матки [1].

При пролонгированном применении КОК частота рецидивов типичных гиперплазий эндометрия после раздельного диагностического выскабливания у относительно молодых (до 45 лет) некурящих женщин не превышает 7%. При этом наблюдается преждевременная секреторная и децидуоподобная трансформация эндометрия, угнетение спиральных артерий при уменьшении гиперандрогении, снижении менструальноподобной кровопотери, симптомов дисменореи [5].

Таким образом, второй этап комплексного консервативного лечения больных миомой матки и пациенток с типичными гиперплазиями эндометрия рассчитан на применение препаратов, направленных на противорецидивный эффект [6]. В эту группу можно включить оральный контрацептив линдинет-30 с продленным циклом приема. Линдинет-30 можно применять (в зависимости от планов женщины) либо до планируемой беременности, либо для профилактики и контрацепции вплоть до менопаузы, учитывая его положительный неконтрацептивный эффект на различные системы организма.

Список литературы

  1. Тихомиров А.Л. Миома, патогенетическое обоснование органосохраняющего лечения. Монография. М.; 2013. 319с.
  2. Donnez J., Tomaszewski J., Vazquez F., Vázquez F., Bouchard P., Lemieszczuk B., Baró F. et al.; PEARL II Study Group. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N. Engl. J. Med. 2012; 366(5): 421–32.
  3. Williams A.R., Critchley H.O., Osei J., Ingamells S., Cameron I.T., Han C., Chwalisz K. The effects of the selective progesterone receptor modulator asoprisnil on the morphology of uterine tissues after 3 months treatment in patients with symptomatic uterine leiomyomata. Hum. Reprod. 2007; 22(6): 1696–704.
  4. Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Справочник гинеколога-эндокринолога. М.: Практическая Медицина; 2010. 202с.
  5. Прилепская В.Н., ред. Руководство по контрацепции. М.: МЕДпресс–информ; 2010. 448с.
  6. Viswanathan M., Hartmann K., McKoy N., Stuart G., Rankins N., Thieda P. et al. Management of uterine fibroids: an update of the evidence. Evid. Rep. Technol. Assess. (Full Rep.). 2007; 154: 1–122.

Об авторах / Для корреспонденции

Тихомиров Александр Леонидович, профессор, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова
Адрес:127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1. Телефон: 8 (495) 178-28-31
Казенашев Виктор Викторович, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова
Адрес: 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1. Телефон: 8 (495) 178-28-31

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь