Промежуточные результаты проспективного многоцентрового наблюдательного исследования долгосрочной терапии биоаналогом экулизумаба пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (ECU-аHUS-N03)

Введение. Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) является редким системным заболеванием наследственной или приобретенной природы, входящим в группу тромботических микроангиопатий, прогредиентное течение которого приводит к опасным для жизни повреждениям органов и систем, чаще всего сопровождаясь острым повреждением почек. В основе заболевания лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента. Основным препаратом патогенетической терапии аГУС является экулизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело класса IgG к С5 компоненту комплемента. Целью проспективного многоцентрового наблюдательного исследования являлся сбор и анализ данных об эффективности и безопасности применения биоаналога экулизумаба – Элизария® (АО «ГЕНЕРИУМ») при проведении долгосрочной патогенетической терапии у пациентов с аГУС в Москве. Материал и методы. В промежуточные результаты исследования были включены данные 30 пациентов, которые получали препарат Элизария® в условиях рутинной клинической практики. Пациенты были разделены на две группы: диализпотребная и с консервативной стадией почечной недостаточности, стратифицированы по СКФ и уровню протеинурии / альбуминурии. Период наблюдения за пациентами составил не менее 32 недель и включал 3 визита. Результаты. Активность лактатдегидрогеназы оставалась стабильной на протяжении анализируемого периода наблюдения и составила на Визите 3 195,3±59,49 Ед/л у всех больных, 200±65,44 и 176,8±29,81 Ед/л в группах пациентов без гемодиализа (ГД) и на ГД соответственно. На Визите 3 исследования число тромбоцитов у пациентов на ГД оставалось стабильным в границах нормы. В группе пациентов без ГД регистрировалось незначительное снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений. События, связанные с ТМА, отсутствовали у 22 (96%) пациентов, не получавших гемодиализ, на Визитe 3. У 5 (17%) пациентов с острым течением заболевания отсутствие событий, связанных с ТМА, к Визиту 3 было зафиксировано в 40% случаев. Концентрация гемоглобина оставалась стабильной на протяжении всего периода наблюдения. На Визите 3 исследования регистрировалось статистически значимое снижение числа ретикулоцитов в общей группе (р=0,021) и в группе без ГД (р<0,001). Отмечалось статистически значимое снижение количества шизоцитов в общей группе (p=0,015). Качество жизни по шкале FACIT-F оставалось стабильным на протяжении всего периода наблюдения. При оценке безопасности было зарегистрировано 13 эпизодов нежелательных реакций легкой степени тяжести у 2 пациентов на ГД. Выводы. Долгосрочная патогенетическая терапия препаратом Элизария® у пациентов с аГУС характеризовалась стабильным эффектом и благоприятным профилем безопасности.

Введение

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) является редким системным заболеванием. входящим в группу тромботических микроангиопатий (ТМА), прогредиентное течение которого приводит к опасным для жизни повреждениям органов и систем [1–4]. Нарушение микроциркуляции при ТМА определяет классическую триаду клинических проявлений аГУС: тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА) и тяжелое повреждение внутренних органов, наиболее часто почек [1, 4, 5]. Снижение функции почек и терминальная почечная недостаточность (ТПН) считаются серьезными осложнениями аГУС и преобладают в клинической картине заболевания [1–4]. По приблизительным подсчетам частота ТМА с повреждением почек составляет 38–45% [3]. До ТПН прогрессируют порядка 60% случаев генетически-опосредованных форм аГУС [2]. Реже TMA при аГУС приводит к нарушению функции нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также поражению пищеварительного тракта и других органов [1, 3–5].

Заболевание относится к орфанным и в общей популяции частота составляет 0,23–1,9 случаев на 1 млн населения [2, 4, 5]. При этом среди пациентов до 20 лет распространенность аГУС может составлять от 2,21 до 9,4 случаев на 1 млн населения [6]. Манифестация в более старшем возрасте чаще встречается у женщин [2, 4, 5]. Ежегодно диагностируется 0,2–0,5 новых случаев на 1 млн населения [5, 6]. Летальность в острой стадии болезни достигает 25% [7]. Таким образом, несмотря на орфанный характер заболевания, ранний возраст манифестации, прогредиентное течение и неблагоприятный прогноз определяют высокую социальную и медицинскую значимость аГУС.

Патогенетической основой аГУС считается ТМА, которая развивается в результате длительной неконтролируемой активации альтернативного пути комплемента (АПК) [1, 3, 8, 9]. Механизмы дезорганизации каскада АПК при аГУС могут быть вызваны генными аномалиями таких компонентов комплемента, как CFH (фактор H), MCP (мембранный кофакторный протеин), CFI (фактор I), THBD (тромбомодулин) и CFB (фактор B). Определенную роль играют антитела к CFH [1, 3, 5]. Мутации в белках АПК обнаруживаются в 60% случаев, а генные аномалии CFH выявляются у 30% пациентов [1–3, 5, 9]. Есть данные, что качественные и количественные изменения белков, связанных с фактором H, ассоциированы с заболеваниями почек [8]. Независимо от типа мутации при аГУС нарушается расщепление C3b компонента комплемента на поверхности клеток и аутолиз C3 в плазме крови [2, 5, 8, 9]. Согласно исследованиям, аномальный профиль C3, C5a или SC5b-9 обнаруживается у 47–64% пациентов независимо от фазы заболевания [9]. Каскад реакций, связанных с неконтролируемой активацией АПК, приводит к образованию мембраноатакующего комплекса (МАК), который инициирует повреждение эндотелия микрососудов, активацию тромбоцитов и развитие МАГА [4, 5, 8, 9].

Высокоэффективным терапевтическим направлением в лечении аГУС признано применение препаратов с таргетным патогенетическим механизмом действия. Экулизумаб является первым и основным представителем данной группы, представляющим собой гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на компонент C5 системы комплемента. Снижение продукции эффекторных компонентов комплемента C5a и C5b предотвращает образование MAК, уменьшая повреждение эндотелия и последующую дисфункцию органов [2–4]. Применение экулизумаба у пациентов приводило к гематологической ремиссии и улучшению функции почек в 80–93% случаев [4, 5, 7, 10]. Экулизумаб используется в качестве профилактического лечения для предотвращения рецидива аГУС после трансплантации почек у лиц с умеренным или высоким риском рецидива [2, 10]. В ходе анализа Глобального реестра было продемонстрировано, что у пациентов с аГУС и злокачественной гипертензией, получающих патогенетическую терапию, риск ТПН или летального исхода значительно снижен по сравнению с нелечеными пациентами (отношение риска – ОР=0,11, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,01–0,87; р=0,036) [11].

Оригинальный препарат Солирис® для терапии аГУС был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США и Европейским агентством по лекарственным средствам в 2007 г. [12, 13]. На территории Российской Федерации (РФ) оригинальный препарат Солирис® был разрешен к применению в 2011 г., а в 2019 г. был зарегистрирован отечественный биоаналог – препарат Элизария® (АО «ГЕНЕРИУМ»), прошедший необходимый комплекс доклинических и клинических иссле...

Котенко О.Н., Виноградов В.Е., Иванова Е.С., Шутов Е.В., Дудко М.Ю., Майоров В.В., Кудлай Д.А., Маркова О.А., Колобов Е.П., Борозинец А.Ю.