Проспективное когортное исследование ассоциации полиморфных вариантов генов MTNR1A, MTNR1B с метаболическими нарушениями и нарушениями сна на фоне глюкокортикоидной терапии пациентов с рассеянным склерозом

Обоснование. Инсомния и метаболические нарушения часто сопровождают применение глюкокортикостероидов (ГКС). Показано, что полиморфизмы генов мелатониновых рецепторов ассоциированы с перечисленными отклонениями. Ранее не определялись ассоциации полиморфных вариантов MTNR1A, MTNR1B с инсомнией и метаболическими изменениями на фоне терапии ГКС. Цель исследования: определить ассоциацию однонуклеотидных полиморфизмов генов мелатонинового рецептора MTNR1A (rs34532313), MTNR1B (rs10830963) с возникновением бессонницы, тяжестью инсомнии и метаболическими нарушениями на фоне пульс-терапии ГКС у пациентов с рассеянным склерозом. Методы. Обследованы пациенты с диагнозом РС, получавшие ГКС по поводу обострения. До и после терапии проконтролирова-ны глюкоза крови натощак, липидограмма, индекс тяжести инсомнии. У всех пациентов определены полиморфизмы гена MTNR1A (rs34532313), MTNR1B (rs10830963) с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Статистический анализ выполнен с использованием программы StatTech v. 3.0.9. Результаты. В исследование включены 80 пациентов (71,2% женщины), средний возраст – 36,26±10,03 года, продолжительность рассеянного склероза – 6 (2,75–10,00) лет. Выявлен статистически значимо больший уровень общего холестерина после ГКС (p=0,025), липопротеидов низкой плотности до и после ГКС терапии (p=0,023 и p=0,010 соответственно) у обладателей G аллеля rs10830963. Инсомния чаще наблюдалась на фоне терапии ГКС среди пациентов с CG и GG генотипами (p<0,001), более тяжелые нарушения сна на фоне ГКС-терапии (p=0,002) также у носителей аллеля G rs10830963 гена MTNR1B. Ассоциация rs34532313 MTNR1A с вышеперечисленными параметрами не подтвердилась. Заключение. Носительство аллеля G rs10830963 гена MTNR1B ассоциировано с инсомнией, большей тяжестью нарушений сна на фоне ГКС-терапии, а также с нарушением липидного обмена. Выявленные ассоциации могут помочь в дальнейшем изучении влияния мелатонина на развитие метаболических нарушений и нарушений сна при использовании ГКС-терапии.

Обоснование

Системой, координирующей взаимодействие организма с внешней средой, является циркадианная система. Основной внутренний регулятор этой системы – мелатонин. Вырабатываясь в эпифизе и взаимодействуя со своими G-белковыми рецепторами MT-1 и MT-2, которые кодируются генами MTNR1A, MTNR1B и находятся в ряде центральных областей центральной нервной системы, медиально-базальном гипоталамусе, а также в жировой ткани, островках поджелудочной железы, печени, мелатонин рассматривается как регулятор сна и различных метаболических процессов [1]. С одной стороны, т.н. световая загрязненность, просмотр компьютеров и смартфонов перед сном и широкое распространение сменной работы нарушают физиологическую выработку мелатонина, приводя к нарушениям не только сна, но и различных видов обменов веществ [1]. Но, с другой стороны, наличие полиморфизмов генов, кодирующих мелатониновые рецепторы, также ассоциировано с повышением риска сахарного диабета 2 типа. Этот факт установлен в генетических исследованиях последних лет [2]. Влияние мелатонина и нарушения циркадианных ритмов также изучаются в связи с развитием различных заболеваний, в т.ч. рассеянного склероза (РС) [3]. Развитие гипергликемии, дислипидемии, инсомнии часто сопровождает применение глюкокортикостероидов (ГКС), требующееся при обострениях РС, что повышает риски метаболических нарушений в популяции пациентов [4, 5].

Цель исследования: установить ассоциацию однонуклеотидных полиморфизмов генов мелатониновых рецепторов MTNR1A (rs34532313), MTNR1B (rs10830963) с возникновением инсомнии, ее тяжестью, а также метаболическими нарушениями на фоне пульс-терапии ГКС у пациентов с РС.

Методы

Исследование проведено на базе клиники ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава РФ. Включены 80 пациентов с РС, которые наблюдались с момента поступления в неврологическое отделение до момента выписки. Оценивались метаболические параметры (липидограмма, глюкоза крови натощак), индекс тяжести инсомнии (ISI – Insomnia Severity Index), факт наличия бессонницы устанавливался при числе баллов по ISI более 10. Параметры оценены до старта ГКС-терапии, а также на фоне пульс-терапии. Проведено определение полиморфных вариантов гена MTNR1A (rs34532313) и MTNR1B (rs10830963).

Критерии включения в исследование: установленный диагноз РС, пульс-терапия ГКС по поводу основного заболевания. Критерии исключения: возраст <18 и >60 лет, наличие онкологической патологии на момент исследования, больные после оперативных вмешательств на органах желудочно-кишечного тракта, наркомания или алкоголизм, психические нарушения, а также отказ пациента от участия в исследовании.

Пациенты получали пульс-терапию метилпреднизолоном по поводу обострения РС. Генотипирование проводилось на базе кафедры генетики ЮФУ. Исследование выполнялось в период с августа 2021 по август 2022 г.

Выделение дизоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) выполнено из лейкоцитов периферической крови. Анализ полиморфизмов проводился с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени на амплификаторе RotorGene с использованием набора реагентов компании «Синтол».

Основными исходами исследования стали нарушение сна, гипергликемия и дислипидемия в результате применения ГКС.

Сформированы подгруппы сравнения в зависимости от генотипов MTNR1A (rs34532313) и MTNR1B (rs10830963), а так...

Бровкина С.С., Джериева И.С., Волкова Н.И., Гончарова З.А., Решетников И.Б.